176679. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triaril-metán-dikarbonsav-származékok előállítására
5 176679 6 Gyulladásgátló és antibakteriális hatással rendelkeznek az alábbi (I) általános képletű vegyületek: 2”,4’’-diklór-4,4’-dihidroxi-3,3’-trifenilmetán-dikarbonsav, 4,4’-dihidroxi-5,5 ’-dimetil-3,3 ’-trifenilmetán-dikarbonsav, 4”-klór-4,4’-dihidroxi-5,5 ’-dimetil-3,3 ’-trifenilmetán-dikarbonsav, 4”-ciano-4,4’-dihidroxi-5,5’-dimetil-3,3’-trifenilmetán-dikarbonsav. A gyulladásgátló és antibakteriális hatással rendelkező (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbiak: 2”,4”-diklór-4,4’-dihidroxi-3,3’-trifenilmetán-dikarbonsav, 4”-ciano-4,4’-dihidroxi-5,5’-dimetil-3,3’-trifenilmetán-dikarbonsav. Az (I) általános képletű vegyületek gyulladásgátló hatását krotonolaj által egérfülön előidézett gyulladás gátlásával standard teszttel igazoljuk. A teszt-vegyületek hatékonysága annak kémiai szerkezetétől függ. Az (I) általános képletű vegyületek helyi alkalmazása esetén 100—2000 jug/fül dózisban szignifikáns gyulladásgátló hatást fejtenek ki. Az aktív dózisokban toxikus tüneteket nem tapasztaltunk. Az (I) általános képletű vegyületek antibakteriális hatását ismert módon tenyésztett Gram-pozitív baktériumok pl. Streptococcus faecalis és Staphylococcus aureus növekedésének gátlásával standard teszttel határoztuk meg. Az egyes teszt-vegyületek antibakteriális hatása kémiai szerkezetüktől függ, az (I) általános képletű vegyületek általában 10—lOOOppm koncentrációban hatásosak. Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket melegvérű állatok vagy ember bőrén történő helyi kezelés esetén általában 300 mg hatóanyag/beteg napi dózisig teijedő menynyiségben alkalmazhatjuk. A készítményeket előnyösen bizonyos időközökben alkalmazhatjuk (pl. naponta háromszor) 1 mg hatóanyag/cm2 bőr vagy ennél kisebb dózisban. A gyógyászati készítményeket önmagukban ismert módszerekkel, a szokásos hígító- vagy hordozóanyagok felhasználásával állíthatjuk elő és a gyulladás helyi kezelésére (pl. a bőr bekenésére) alkalmas formában készíthetjük ki. A hatóanyagot előnyösen pl. kenőcs, gél, emulzió, oldat vagy szuszpenzió alakjában formulázhatjuk. A készítmény általában 0,5-10 súly% (I) általános képletű hatóanyagot tartalmaz. Kenőcsök készítése oly módon történik, hogy a hatóanyagot gyógyászatiig alkalmas szerves hígítószerben (pl. vazelinben) diszpergáljuk, adott esetben emulgeáló- és/vagy sűrítőszer (pl. szorbitmonolaurát) jelenlétében. Kenőcsöket oly módon is készíthetünk, hogy az (I) általános képletű hatóanyagot gyógyászatilag alkalmas szerves oldószerben (pl. dietilén-glikol-monoetiléterben) oldjuk, majd az oldatot adott esetben stabilizálószer (pl. lanolin) jelenlétében gyógyászatilag alkalmas szerves hígítószerben (pl. vazelinben) diszpergáljuk. Géleket előnyösen oly módon készíthetünk, hogy az (I) általános képletű hatóanyag gyógyászatilag alkalmas szerves oldószerrel (pl. izopropilalkohol) képezett oldatához gélképző szert (pl. karboxipolimetilént) adunk. Emulziós készítményeket (pl. krém vagy oldat) oly módon készíthetünk, hogy az (I) általános képletű hatóanyagot megfelelő szokásos emulgeálószerrel és vízzel elegyítünk. Oldatok (pl. tinktúrák) készítése oly módon történik, hogy az (I) általános képletű hatóanyagot gyógyászatilag alkalmas szerves oldószerben (pl. izopropilalkoholban vagy acetonban) oldjuk. A szuszpenziós készítmények (p. vizes szuszpenziók) az (I) általános képletű hatóanyagot egy vagy több szuszpendáló-, diszpergáló- vagy nedvesítőszer vagy más hasonló excipiens jelenlétében tartalmazzák. A szuszpenziós készítményeket továbbá aeroszol alakban is formulázhatjuk, melyek nagyon finom eloszlású (I) általános képletű hatóanyagot és egy vagy több szokásos kilövellő anyagot (pl. egy halogénezett szénhidrogént pl. l,l,2-triklór-l,2,2-trifluor-etánt, triklórfluor-metánt vagy 1,2-diklór-1,1,2,2-tetrafluor-etánt) tartalmaznak. A gyógyászati készítmények az (I) általános képletű hatóanyagon kívül adott esetben egy vagy több ismert gyógyászatilag hatásos anyagot is tartalmazhatnak. E célra pl. az alábbi anyagok alkalmazhatók: kortikoszteroidok (pl. fluicinolone-acetonid, prednizolon, flumethasone-pivalát, betamethasone-valerát, hidrokortizon vagy dexamethasone) és antibakteriális szerek (pl. oxitetraciklin, gentamicin, neonácin, gramicidin, chlorhexidine vagy cetiltrimetil-ammóniumbromid), gombaellenes szerek (pl. grizeofulvin vagy nisztatin) és antihisztaminok (pl. diphenhidramin vagy chlorphenamine) és helyi érzéstelenítő szerek (pl. amilokokain, benzokain vagy prokain). A készítmények továbbá adott esetben szokásos excipienseket (pl. színező-, kelátképző anyagokat vagy stabilizálószereket stb.) is tartalmazhatnak. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa Az alábbi táblázatban felsorolt vegyületeket a következő általános módszerrel állítjuk elő: 0,15 mól helyettesített benzaldehidet 10°C-on keverés és hűtés közben 153 ml 93 súly/tf%-os tömény kénsavhoz adunk részletekben. Ezután gyorsan 0,335 mól szalicilsav-származékot adunk hozzá és a reakdóelegyet 10-25 °C-on a reaktánsoktól függően 40 perc és 4 nap közötti ideig keveijük. A reakdóelegyet jegesvízbe öntjük, a kiváló szilárd anyagot szűrjük és vízzel alaposan mossuk. A szilárd terméket a megadott oldószerből vagy oldószer-elegyből kristályosítjuk. Az alábbi (XI) általános képletű vegyületeket állítjuk elő: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
