176675. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített szulfoximidek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 176675 4 szulfoximin-alkáli-származékokkal - ahol R1 és Ra jelentése a megadott és Me jelentése alkálifém-nedvesség-kizárással valamely oldó- vagy szuszpendálószerben, például benzolban, tetrahidrofuránban, aeetonitrilben végezzük —20 — +60 °C hőmérsékleten. Reakcióképes iminiumsókat előnyösen alacsony hőmérsékleten, a kevésbé reakcióképeseket legfeljebb 60 °C hőmérsékleten reagáltatjuk. A reakciókomponensekből mintegy ekvivalens mennyiségeket alkalmazunk, bár valamelyik kiindulási anyag lehet feleslegben is. Az Ib általános képletű bázisokat - ahol R‘~R6 jelentése a megadott - előnyösen úgy alakítjuk át la általános képletű sókká — ahol R1 —R7 és X jelentése a megadott —, hogy a szokásos alkilezési eljárásokkal kvatemerizáljuk, vízmentes, inert oldószerekben, például éterben vagy aeetonitrilben, az R7X általános képletű vegyület — ahol R7 és X jelentése a megadott — hozzáadása közben. Az I, la és Ib általános képletű találmány szerinti vegyületek farmakológiai aktivitást mutatnak, nevezetesen görcsoldó hatásúak, és éppen ezért gyógyászati készítményekként alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületek spazmolitikus és broncholitikus hatását megvizsgáltuk in vitro és in vivo. Az atropinnel összehasonlítva jó hatású spazmolitikumoknak bizonyultak, neurotróp és muszkulotróp hatással. A hisztaminnal vagy acetilkolinnal előidézett bronchospazmust hosszantartóan oldották. Az intragasztrális, illetve intraduodenális adagolásra észlelt jó hatás arra utal, hogy a találmány szerinti vegyületeknek igen jó az enterális reszorpciója. Ezenkívül az akut toxieitási vizsgálatoknál relatíve nem-toxikusoknak bizonyultak. Az egérnél tapasztalt LD5o intragasztrális nagyobb mint 1600 mg/kg. Az atropinnal ellentétben a találmány szerinti vegyületek egyformán antagonizálják mind a hisztamin, mind a báriumldorid által előidézett spazmusokat. A találmány tárgyát képezi a gyógyászati készítmények előállítási eljárása is. A készítmények a szokásos hígító- és hordozóanyagokon kívül hatásos mennyiségű I általános képletű vegyületet tartalmaznak. A készítmények lehetnek például tabletták, kapszulák, drazsék, cseppek, szuppozitóriumok vagy injekciók. A készítményeket adagolhatjuk orálisan, rektálisan vagy injekció formájában. Az alábbi példák a találmány szerinti eljárás és vegyületek illusztrálására szolgálnak, minden korlátozó jelleg nélkül. 1. példa N-(Dietflaminometil)-S-metil-S-fenil--szulfoximíd 0,05 mól S-metil-S-fenil-szulfoximid-nátriumsó és 0,05 mól dietilamino-metilén-iminium-klorid szuszpenzióját 150 ml abszolút benzolban, nedvesség kizárásával szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd szűrjük és vákuumban benzol-mentesítjük. 11,8 g (97%) gyakorlatilag tiszta cím szerinti terméket kapunk sárgás olaj alakjában. A termék higroszkópos és vákuumdesztilláláskor elbomlik, összegképlet: C12H20N2OS, molekulasúly: 240,40 1 H-NMR-spektrum széntetrakloridban (Sppm-ben): CH3 (3,0), C6Hs (7,5, 7,9), CH2 (3,8), N(C2HS)2 (2,6, 1,0). 2. példa N-(Rperidinometil)-S-metil-S-fenil-szulfoximid és N-(N’-metil-piperidiniummetil)-S-metil-S-fenil-szufloximid-bromid 0,03 mól S-metil-S-fenil-szulfoximid-nátriumsó és 0,03 mól N-piperidino-metilén-iminium-klorid szuszpenzióját 80 ml abszolút benzolban, nedvesség kizárásával szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd szűrjük és vákuumban benzol-mentesítjük. 6,6 g (85%) gyakorlatilag tiszta cím szerinti bázist kapunk sárgás viszkózus olaj alakjában, amely hűtőszekrényben, hosszabb állás után kristályosodik és vákuumdesztilláláskor elbomlik. Összegképlet: C^^o^OS, molekulasúly: 252,4 ‘H-NMR-spektrum széntetrakloridban (Sppm-ben): CH3 (3,0), C6H5 (7,4, 7,8), CH2 (3,7), N (CH2)S (2,4, 1,4). A szulfoximid-származékból a cím szerinti metil-piperidinium-bromid-sót a 3. példával analóg módon állítjuk elő. Kitermelés: csaknem kvantitatív, összegképlet: C^^s^OSBr, molekulasúly: 347,4 1 H-NMR-spektrum deuterokloroformban (őppm-ben): SCH3 (3,2): C6HS (7,6, 7,9), CH2 (4,6), NCH3 (3,3), N (CH2)s (3,2, 1,8). 3. példa N-(Dimetilaminometil>S,S-difenil-szulfoximid és N-(N’-trimetilammónium-metil)-S,S-difenil-szulfoximid-bromid 0,05 mól S,S-difenil-szulfoximid-nátriumsó és 0,05 mól dimetilamino-metilén-iminium-klorid szuszpenzióját 150 ml abszolút benzolban, nedvesség kizárásával szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd szűrjük és vákuumban benzol-mentesítjük. 13,5 g (98%) gyakorlatilag analitikai tisztaságú cím szerinti bázist kapunk sárgás olaj alakjában, amely hűtőszekrényben, hosszabb állás után kristályosodik és vákuumdesztilláláskor elbomlik. Összegképlet: ClsHi8N2 0S, molekulasúly: 274,4 ‘H-NMR-spektrum széntetrakloridban (Sppm-ben): C6Hs (8,0, 7,5), CH2 (3,9), N(CH3)2 (2,3). A cím szerinti bázis kvatemer trirnetilammónium-bromid-sóját úgy kapjuk, hogy az előbbiekben kapott olajos bázist feloldjuk abszolút éterben, az oldatot lehűtjük -20 °C-ra, hozzáadunk 5 -szőrös feleslegű metilbromidot és ledugaszolva szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Csaknem kvantitatív kitermeléssel kapjuk a kvatemer sót. Bomlás 150 °C-tól. Összegképlet: C16H2iN2OSBr, molekulasúly: 369,4 1 H-NMR-spektrum deuterokloroformban (Sppm-ben): C6H5 (7,5, 7,9), CH2 (4,7), N(CH3)3 (3,4). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
