176659. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alkoxi-3-klórmetil-cefem származékok előállítására
7 176659 8 szulfátra, szénre vagy alumíniumra vitt palládium, platina vagy ródium jelenlétében kivitelezett hidrogénezéssel végezhetjük. A 7-alkoxi-3-klórmetil-cefémeket más 3-(szubsztituált)-metil-cefém-származékokká is átalakíthatjuk a klóratom nukleofil helyettesítésével. Ilyen eljárások ismertek a szakemberek előtt, sok ismert, aktív 3-heteroaril-tiometil-cefém előállítása kapcsán. Az I általános képletű 7-alkoxi-3-klórmetil-cefém-származékokat előnyösen használhatjuk az ismert, klinikailag fontos cefémvázas antibiotikumok előállítására, mint intermedier vegyületeket. így például a benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-7-metoxi-3-klórmetil-3-cefém-4-karboxilát kalcium-karbamáttal reagáltatható, és az észtercsoport eltávolítása után megkapjuk az ismert antibiotikumot, a cefoxitint. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban példákkal szemléltetjük. A példák csupán szemléltető jellegűek, a találmány oltalmi körét nem érintik. A mágneses magrezonancia spektrumot egy Varian Associates T-60 spektrométerrel kaptuk, referencia standardként tetrametilszilánt használtunk. /. példa A benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-7 -metoxi-3-klórmetil-3-cefém-4-karboxilát előállítása. 25 ml tetrahidrofuránhoz 2 ml, 1,85 mólos metil-litíumot adunk, majd 2 ml metanollal egészítjük ki a reakcióelegyet. Szárazjég és aceton elegyében -80 C° hőmérsékletre hűtjük le a reakcióelegyet, majd 0,15 ml terc-butil-hipokloritot adunk hozzá, 4 ml tetrahidrofuránban 0,504 g benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-metilén-cefám-4-karboxilátot oldunk, az oldatot hozzáadjuk a reakcióelegyhez. 20 percen át -80 C° hőmérsékleten tartjuk az elegyet, 3 ml ecetsavat adunk hozzá, majd 0 C° hőmérsékletre hagyjuk melegedni. Ezután csökkentett nyomáson kivitelezett desztillációval szárazra pároljuk az oldatot, a desztillációs maradékot metilénkloridban oldjuk. Sorrendben 5%-os hidrogénklorid oldattal, vízzel, majd telített nátriumklorid oldattal mossuk a kapott oldatot, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson desztilláljuk, amikor termékként megkapjuk a benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-7-metoxi-3-klórmetil-3-cefém-4-karboxilátot. A termék mágneses magrezonancia spektruma a következő: (CDC13) 6 : 3,38 (széles egyes, 2, C2-H), 3,46 (egyes, 3, C7-OCH3), 3,82 (egyszeres. 2, oldallánc CH2), 4,34 (egyszeres, 2, C3- -CHjCl), 5,04 (egyszeres, 1, C6-H) és 6,8-7,6 (aromás hidrogén). 2. példa A 4 '-nitrobenzil-7-fenoxi-acetamido-7-metoxi-3- -klórmetil-3-cefém-4-karboxilát előállítása. Az 1. példa szerinti eljárást ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 4’-nitrobenzil-7-fenoxi-acetamido-3-metilén-cefám4-karboxilátot használunk. 5 Az előállított vegyület mágneses magrezonancia spektruma a következő: (CDC13) S : 3,52 (egyszeres, 5, C7-OCH3 és C2-H), 4,52 (többszörös, 2, C3-CH2C1), 4,61 (egyszeres, 2, oldallánc CH2 ), 5,10 (egyszeres, 1, C6-H), 5,37 (egyszeres, 2, észter CH2) és 6,9-8,2 (aro- 10 más hidrogén). Szabadalmi igénypontok 15 1. Eljárás az I általános képletű 3-klór-metil-cefém-származékok előállítására a II általános képletű 3-metilén-cefám-származékokból, ahol az I és II általános képletekben q 1 vagy 0, 20 R benzhidril-vagy p-nitrobenzilcsoport. Rí 1—4 szénatomos primer alkilcsoport, és R2 tienilacetamido- vagy fenoxiacetamidocsoport. azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű vegyületet, ahol R, R2 és q az előzőekben megadott jelen-25 tésű, egy nem reakcióképes oldószerrel készült reakcióelegyben, —80 C° és 0 C° közötti hőmérsékleten 1—5 ekvivalens mennyiségű terc-butil-hipoklorittal és egy RiOH általános képletű, ahol Rj az előzőekben megadott jelentésű, alkohol 1—5 ekvivalens mennyi-30 ségben jelenlévő alkálifémsójával reagáltatunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy alkáli-alkoholátként egy litium-alkoholátot használunk. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás fogana-35 tosítási módja, azzal jellemezve, hogy a metanol vagy etanol litiumsóját használjuk. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót a II általános képletű 3-metilén-cefám kiin-40 dulási anyagra számítva három ekvivalens mennyiségű terc-butil-hipoklorittal és három ekvivalens mennyiségű litium-metoxiddal végezzük. 5. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja a benzhidril-7-(2-tienil-acetami-45 do)-7-metoxi-2-klórmetil-3-cefém-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-metilén-cefám-4-karboxilátot szerves oldószerrel készült reakcióelegyben litium-metoxiddal és terc-butil-hipoklorittal reagáltatjuk. 50 6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás fonagatosítási módja a 4-nitrobenzil-7-fenoxi-acetamido-7-metoxi-3-klórmetil-3-cefém-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4’-nitrobenzil-7- -fenoxi-acetamido-3-metilén-cefám-4-karboxilátot egy 55 szerves oldószerrel készült reakcióelegyben litium-metoxiddal és terc-butil-hipoklorittal reagáltatjuk. 1 db rajz A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója (81146) MGSZ Nyomda, Budapest - Felelős vezető: Tulipánt József 4
