176655. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás PGFß(indexként lent) prosztaglandin-származékok előállítására PGFÓ(indexként lent)-származékokból
7 176655 8 Abban az esetben, ha 4> valamely cikloalki 1 -alkil-csoport, akkor e csoport előnyösen ciklopentil-metil-, ciklopentil-etil-, ciklohexil-metil- vagy ciklohexil-etil-csoport. Abban az esetben, ha Rb jelentése 1—10 szénatomos alkilcsoport, akkor e csoport előnyösen metil-, etil- vagy propilcsoport; abban az esetben, ha valamely 4>-(CH2)n-csoport, akkor előnyösen furik benzil- vagy p-fenilcsoport; abban az esetben, ha Rb jelentése c) általános képletű csoport, akkor ez előnyösen ciklopentil- vagy (2’-tetrahidro-furil)-etil-csoport. Ha R jelentése trihalogénalkil-csoport, akkor ez előnyösen -CH2 -CCI., -csoport. Az alkilcsoport lehet nyílt vagy elágazó szénláncú. A gyógyászatilag elfogadható bázisok kationja vagy fémkation, mint nátrium-, kálium-, kalciumvagy alumínium-kation, vagy szerves amin-kation, mint trialkil-amin-kation. Az co-homo vegyületek azon vegyületek, melyekben n jelentése 4. A nor-vegyületek azon vegyületek. ahol n jelentése 0. 1 vagy 2. A találmány szerinti különösen előnyös vegyületek az alábbiak: 16S -metil -13.14-dehi dro -PGF2 ßl 16S-metil-20-w-homo-13, 14-dehidro-PGF 2 ß\ 16R-metil-13.14-dehidro-PGFjß; 16R-metil-20-a>-homo-l 3, 14-dehidro-PGF 2 ß-Az alábbi kiviteli példák a találmány szerinti eljárás szemléltetését célozzák, s az azokban szereplő ..THP". ..DIOX". ..THF’' rövidítések jelentése tetrahidropiranil-, dioxanil-csoport. ill. tetrahidrofurán. 1 példa 0.26 g (1.44 x 10-3 mól) azodikarbonsav 2 ml száraz THF-al készült oldatát 5 perc alatt keverés közben 0,38 g (1.44 x 10_3mól) trifenilfoszfin és 0,2 g (3.73 x 10_4mól) 5-cisz-13-transz-9a-hidroxi- -11a:. 15S-bisz/tetrahidropirahiloxi)-prosztadiénsav- -metilészter oldatához adtuk, a reakcióelegyet 20- 22 C°-ra hűtöttük. További. 15 percen át végzett keverés után a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároltuk, majd a kapott nyersterméket etiléterben oldottuk. A szerves fázist semlegesítésig telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal, majd vízzel mostuk, nátriumszulfáton szárítottuk, és az oldószert vákuumban szárazra pároltuk. A trifenilfoszfin-oxidot és 5-cisz-13-transz-9j3-(p- -fenilbenzoiloxi)-l la, 15S-bisz(tetrahidropiraniloxi)- -prosztadiénsav-metilésztert tartalmazó maradékot 8 ml acetonnal és 6 ml 0.2 N oxálsavval visszafolyó hűtő alkalmazása mellett 30 percig kezeltük. Az acélon vákuumban végzett eltávolítása után a vizes fázist etilacetáttal extraháltuk, az egyesített szerves extraktumokat telített ammónium-szulfát-oldattal mostuk, nátriumszulfáton szárítottuk, és szárazra pároltuk. A kapott nyersterméket rövid, 10 g súlyú szilikagél-oszlopon adszorbeáltattuk. a szennyezések eltávolítása céljából 60:40 arányú ciklohexán-etiléter oldószer-eleggyel, majd etiléterrel eluáltuk, és így 180 mg tiszta 5-cisz-13-transz-9|3-(p-fenilbenzoiloxi)l la, 15S-dihidroxi-rposztadiénsav-metilészter olajat kaptunk; [a]D = 44,1°, [a]365° = 11980 (CHCI3). E vegyület vízmentes metanollal készített oldatát 1 óra és 30 percen keresztül 55 mg káliumkarbonát jelenlétében a visszafolyatás hőmérsékletén melegítettük. Az oldószert vákuumban bepároltuk, majd az olajos maradékot metilénkloridban és vízben oldottuk. A szerves fázist semleges kémhatásig mostuk, nátriumszulfáton szárítottuk, kis térfogatra pároltuk be. majd a maradékot egy kis, 3 g súlyú szilikagél-oszlopon adszorbeáltattuk Etiléteres, majd etiléter-etilacetát oldószerelegyes eluálással eltávolítottuk a metil-p-fenilbenzoátot, és 117 mg (kitermelés: 93%) 88-89,5 C° olvadáspontú (etiléter-izopropiléter-elegyből történt átkristályosít ás után) 5-cisz. 13- -transz-9j3. 11a, 15S-trihidroxi-prosztadiénsav-metil-észtert kaptunk; [ab = -4.9°: [a]3g5° = -2° (EtOH). Szilikagél lemezen végzett vékonyréteg-analízis útján, etilacetát eluálószer használata és kétszer 17 ernes 20 C°-on végzett futtatás után Rf = 0,076 retenciós faktor mellett ez az anyag teljesen PGF2a-metilészter (Rf = 0,116)-mentesnek bizonyult. 6 ml 80%-os metanolban, amely 6% káliumkarbonátot tartalmazott, 100 mg PGF2Crmetilésztert oldottunk, és az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 1 órán át forraltuk. A fölös oldószer elpárologtatása, pH =4,5-re végzett savanyítás és etilacetátos extrakció után 89 mg tiszta 5-cisz, 13-transz-9/3, 11a, 15S-trihidroxi-prosztadiénsavat (PGF2ß) kaptunk; [ab = 1.80:[a]3650 = -2,60 (EtOH). 2, példa 0,26 g azodikarbonsav-dietilészter száraz THF-al készített oldatát cseppenként, 5 perc alatt 0,38 g (1,44 x 10-3 mól) trifenilfoszfin, 0.107 g (1,44 x x 10-3 mól) propionsav és 0,2 g (3.73 x 10'4 mól) PGF2a-metilészter-l 1,15-bisz-THP-éter oldatához adtuk keverés közben. További 15 perces keverés után a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároltuk, majd a nyersterméket, amely trifenilfoszfin-oxid és 9/i-propioniloxi-PGF 2 ß- -metilészter-11, 15-bisz-THP-éter keveréke, 6% káliumkarbonát-tartalmú 80%-os vizes metanolban viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2,5 órán át forraltuk. Az alkohol nagy részének vákuumban végzett eltávolítása után a vizes fázist 8 ml 0,25 N káliumhidroxid-oldattal hígítottuk, és a trifenilfoszfin-oxid eltávolítása céljából 30:70 arányú benzol-etiléter oldószereleggyel extraháltuk. A vizes fázist pH 4,5—4,8-ra megsavanyítottuk, pentán-etilészter 1:1 arányú elegyével extraháltuk, majd a szerves extraktumokat telített nátriumszulfáttal semlegességig végzett mosás után szárazra pároltuk be. 168 mg (kitermelés: 86%) PGF2j3-11, 15-bisz-THP-étert nyertünk. E vegyület 10 ml acetonnal készített oldatát 6 ml 0,2 N vizes oxálsavval 40 C°-on 6 órán át melegítettük; az aceton vákuumban végzett eltávolítása, majd etiléteres extrakció után 90 mg (82% kitermelés) 94- 96 C° olvadáspontú PGF2ß-t kaptunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
