176654. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGFß(indexként lent)-prosztaglandinok előállítására
176654 8 A fenti vizsgálatok során a vegyületeket szubkután alkalmaztuk. A XI általános képletü vegyületek továbbá hörgőtágító hatással is rendelkeznek, és így asztmaellenes szerként használhatók. A 16S-metil-13,14-dehidro-PGF2ß például 5-6- szoros aktivitást fejt ki a természetes PGF2ß-hoz képest tengerimalacok hörgőgörcse esetében. Nevezett hörgőgörcs-elleni (anti-asztmatikus) aktivitást csoportokba osztott, és hisztamin-spray-vel (0,2%-os vizes hisztamin-hidroklorid oldattal) kezelt tengeri malacok esetében határoztuk meg; azt az időtartamot regisztráltuk, aminek elteltével az állat hörgőgörcsöt mutatott. Négy óra múlva ugyanezeket az állatokat a vizsgálati vegyületek különböző koncentrációjú sós vizes oldatával és sztandard PGF2ß-oldat spray-jével kezeltük Ezután újabb hisztamin spray-t (0.2'/) kaptak, majd a hörgőgörcs beálltáig eltelt időt feljegyeztük, A XI általános képletü vegyületek orálisan, paren* orálisan vagy intravénásán, kúpok útján vagy inhalálás útján adagolhatok. Adagolhatok például steril izotóniás sóoldat intravénás, 0,01-től 10 /xg/kg testsúly per perc. előnyösen 0,05-től 1 jug/kg testsúly per perc infúziója útján. A találmány ezért valamely XI általános képletü vegyületet mint hatóanyagot, valamint valamely gyógyászatiig elviselhető hordozót vagy hígítószert tartalmazó gyógyászati készítményt is szolgáltat. E készítmények a szokásos módszerekkel készíthetők. és például tabletták, kapszulák, pilulák. kúpok vagy folyékony formában oldatok, szuszpenziók vagy emulziók alakjában szerelhetők ki. Hordozóanyagként vagy oldószerként alkalmasak a víz, zselatin, laktóz, keményítők, magnéziumsztearát.talkum, növényi olaj, benzilalkohol és koleszterin. Az alábbi kiviteli példák a találmány szerinti eljárás szemléltetését célozzák, s az azokban szereplő „THP”, ..DIOX", ,,THF" rövidítések jelentése tetrahidropiranil-, dioxanil-csoport illetve tetrahidrofurán. 7 1. példa 0 79 g trifenilfoszfin, 0,18 g ecetsav és 535 mg 9a-hidroxi-1 la, 15S-bisz(tetrahidropiraniloxi)-proszt-5- -cisz-én-13-in-sav-etilészter 30 ml száraz benzollal készült oldatához 523 mg azodikarbonsav-dietilészter 10 ml száraz benzollal készült oldatát adtuk 5-7 perc alatt. 10 perc eltelte után a reakcióelegyet 5%-os nátriumhidrogénkarbonáttal és vízzel mostuk, nátriumszulfát felett szárítottuk, majd szárazra pároltuk. A maradékot 20 ml acetonban és 15 ml 0,2 N vizes oxálsavban oldottuk, és 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraltuk; az acetont elpárologtattuk. és a vizes fázist etiléterrel extraháltuk. Az egyesített extraktumokat bepárolva nyers 9ß-acetoxi-1 la, 15S-dihidroxi-proszt-5-cisz-én-13-in-sav-etilésztert kaptunk. A nyerstermék 20 g-os, rövid szilikagél-oszlopon végzett tisztítása után, melynek során eluensként 75:25 arányú ciklohexán-éter oldószerelegyet használtunk. 530 mg (90% kitermelés) tiszta vegyületet nyertünk: [a]o = 19,2° (EtOH), A tiszta, invertált észter 6% kálíumkarbonátot tartalmazó 25 ml 80:20 arányú MeOH-H20 oldószerelegyben 2 órán át viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraltuk. A metanol eltávolítását célzó, vákuumban végzett besűrítés után az oldatot megsavanyítottuk, és etiléterrel extraháltuk. Az egyesített extraktumokat telített ammóniumszulfát-oldattal mostuk, szárítottuk, és szárazra pároltuk. 9/3-1 la. 15S-trihidroxi-proszt-5-cisz-én-13- -in-savat (13.14-dehidro-PGF2ß) kaptunk. [a]o = = +3° (EtOH). 2. példa 1,05 g azodikarbonsav-etilészter 10 ml vízmentes THF-val készült oldatát 5 perc alatt, cseppenként 1,095 g 9a-hidroxi-lla_. 15S-bisz(tetrahidropiraniloxi) - 16S -metil-proszt-5-cisz-én-l 3-in-sav-metilészter, 1,5 g trifenilfoszfin és 0,735 g. 25 ml THF-ban oldott benzoesav 20-22 C°-ra hűtött elegyéhez adtunk. 15 perc múlva a reakcióelegyet szárazra pároltuk, a maradékot etiléter-pentán 2:1 arányú keverékében oldottuk a trifenilfoszfin túlnyomó részének eltávolítása céljából. A szerves fázist kis térfogatra sűrítettük be, és 40 g-os szilikagél-oszlopon adszorbeáltattuk. 80 20 arányú ciklohexán-etiléter oldószereleggyel végzett eluálás után 1,15 g 9/3-benzoiloxi-l 1$, 15S-bisz(tetrahidropiraniloxi)-l 6S-metil- proszt -5 - cisz - én-13-in-sav-metilésztert ([a]ß = —28°; CHC13) kaptunk. Ugyanezzel az eljárással, de a benzoesav helyett mólekvivalensnyi mennyiségű hangyasavval, propionsavval, ecetsawal, vajsavval, p-fenilbenzoesawal, kapronsawal, ciklopentil-propionsavval, ciklohexil-propionsawal, 2-tetrahidrofuril-propionsawal. fenilecetsavval és fenilpropionsavval dolgozva a 9/3-hidroxi-11a, 15S-bisz(tetrahidropiraniloxi)-l 6S-metil-proszt-5-cisz-én-13-in-sav-metilészter alábbi 9-észtereit állítottuk elő:-formiát; [a]D = -42° (CHC13);-acetát; [a]D = -38° (CHC13);-propionát; [a]D = -37° (CHC13);-butirát; [a]D = -36° (CHC13);-p-fenilbenzoát; [afo = -30° (CHC13 ); M365°=-103° (CHC13);-kapronát; [a]D = -40° (CHC13 ); -ciklopentil-propionát; [a]D = -37° (CHC13 );-ciklohexil-propionát; [a]D = -37° (CHC13);-2’-tetrahidrofuril-propionát; [a]D = -18° (CHC13); —168 - mle 512, és a megfelelő triklóretilészterek. 3. példa 0,83 g 9/3-benzoiloxi-l la. 15S-bisz(tetrahidropiraniloxi)-16S-metil-proszt-5-cisz-én-l 3-in-sav-metilészter 25 ml acetonnal készített oldatát 15 ml 0,4 N citromsavval a visszafolyatás hőmérsékletén 2 órán át kezeltük Az acetont vákuumban lepároltuk, és a vizes fázist diklórmetánnal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat semleges kémhatásig mostuk, nátriumszulfát felett szárítottuk és bepároltuk. 0,59 g 9/3- -benzoíloxi-lla, 15S-dihidroxi-16S-metil-proszt-5-cisz-én-13-sav-metilésztert (16S-metiI-13, 14-dehidro-PGF2/}-metilészter-9-benzoát) kaptunk; [a]p =-29° (CHCI3). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
