176636. lajstromszámú szabadalom • Eljárás Nindex 4-es(fönt)-acil-1ß-D-arabinofuranozil-citozin-foszfát-származékok előállítására

9

176636

10

He mi analízis a C2 7 H4 2 09 N3P képlet alapján:

számított: C = 55,55%, H = 7,20%,

N = 7,20%,

talált: C = 55,57%, H = 7,21%,

N = 7,20%.

UV abszorpciós spektrum: Xmax = 248 és 299 nyx- N4 - P al m i 1 ol e o i 1 -1 -/3 - D -arabinofuranozil-citozin-5’-foszfát. Molekulasúly: 559.

Elemi analízis a C25H4209N3P képlet alapján:

számítolt: C = 53,64%, H=7,51%,

N = 7,51%,

talált: C = 53,65%, H = 7,50%,

N = 7,50%.

UV abszoipdós spektrum: Xmax = 248 és 299 mju. N4-Arachidonoil-l -/?-D-arab inofuranozil-citozin-5 ’-foszfát. Molekulasúly: 609.

Elemi analízis Q9H44O9N3P képlet alapján:

számított: C =57,12%, H=7.22%,

N = 6,90%.

5 talált: C =57,10% H=7,24%,

N = 6,91%.

UV abszorpciós spektrum- Xmax = 248 és 299 m/i. 10 3. példa

Oldhatósági próba:

A fenti példákban a termékeket fehér, szilárd 15 alakban kapjuk.

A találmány szerinti N4 -acil-i -ß-D-arabinofuranozil-citozin- 5’-foszfát monoalkálifém- és dialkálifémsója vízben jobban oldódik, mint a kiindulási N4 -acil-1 -(3-D-arabinofuranozil-citozin, a következő 20 táblázat tanúsága szerint:

1. táblázat (Vízoldhatóság)

N4-acil-Ara-C

N4-acil-5’-PNa

N4-adl-5’-PNa2

N4 -Sztearoil

< 0,01 mg/ml

> 10 mg/ml

> 50 mg/ml

N4-Palmitoil

0,01 mg/ml

> 30 mg/ml

>150 mg/ml

N4 -Margaroil

> 0,01 mg/ml

>10 mg/ml

> 50 mg/ml

N4-Montanoil

0,01 mg/ml

1 mg/ml

> 5 mg/ml

N4 -Oleoil

0,05 mg/ml

> 50 mg/ml

>250 mg/ml

N4 -Adamantoil

0,01 mg/ml

2 mg/ml

> 10 mg/ml

Az 1. táblázatban -Ara-C jelentése „-1-/3-D-arabinofuranozil-citozin” és -5’-PNa2 jelentése „-1-/3-D-arabinofuranozil-dtozin-5’-foszfát-mononátriumsó”, illetve ,,-l-/3-D-arabinofuranozil-citozin-5’-foszfát-dinátriumsó”.

Mint a fenti táblázatból látható, a montanoilszármazék és az adamantoilszármazék foszforsav-észtere rosszabbul oldódik vízben, mint a 14—22 szénatomos acilszármazékok foszforsav-észterei.

4. példa Biológiai próba:

Az új vegyületek, azaz a találmány szerint előállított N4 - acil-1 -0-D-arabinofuranozE-citozin-foszfát-mononátriumsók daganatellenes hatásának kipróbálása céljából CDF—1 törzsű hím egerek több csoportját (1 csoporté 3 egér) intraperitoneálisan L—1210 leukémiával oltunk be [100 000 sejt eprenként] és a beoltás után 2 nap és 6 nap múlva a vizsgált vegyületet fiziológiás konyhasó-oldatban old- <55

va intraperitoneális úton beadjuk az egereknek 100, 200 vagy 400 mg/kg mennyiségben, összehasonlításképpen L—1210 leukémiával megfertőzött egereket 45 tesztanyagot nem tartalmazó fiziológiás konyhasó-oldattal is kezelünk.

A vizsgált anyag daganatellenes hatását a túlélési ráta, a T/C (%) hányados alapján állapítjuk meg (T = „treated” vagyis kezelt, C = „controll” vagyis 50 kezeletlen állat), azaz a tesztanyaggal kezelt csoportok átlagos túlélési idejének 100-szorosát elosztjuk a tesztanyaggal nem kezelt kontroll csoport átlagos túlélési idejével.

A fenti biológiai próbát a következő anyagokkal 55 is végrehajtjuk:

1 -/?-D-arabinofuranozií-citozin,

1 -B-D-arabinofuranozíl-citozin-5 ’-foszfát,

N4-kis szénatomszámú acil-1 -ß-D-arabinofuranozil- 60 -citozin (ahol a kis szénatomszámú acilcsoport 2-12 szénatomos egyenes láncú zsírsavból származó acilcsoport),

N44cis szénatomszámú acil-l-/3-D-arabinofuranozil-citozin-5’-foszfát-mononátriumsó (ahol a kis szén-5