176615. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(heteroaromás acilamidok)-acetamido-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
13 176615 14 0,48 g (5-merkapto-l,3,4-tiadiazol-2-iI)ecetsav 10 ml acetonnal készített oldatát. A keletkező elegyet ezután 15 óra hosszat ugyanezen a hőmérsékleten reagálni hagyjuk. A reakcióoldatot lehűtjük és 6 n hidrogénkloridoldattal megsavanyítjuk. A képződött csapadékot szűréssel elkülönitjük, vízzel mossuk és így a cím szerinti vegyületet kapjuk. A keletkező terméket nátrium-2-etilhexanoáttal szokásos módon nátriumsóvá alakítjuk. Op.: 240—252C°._ IR abszorpció: 1770,1650, 1610. E vegyület baktériumellenes aktivitása a következő : Staphylococcus aureus 209 P 0,78 g/ml Escherichia coli NIHJ 1,56 g/ml Klebsiella pneumoniae 602 1,56 g/ml Pseudomonas aeruginosa 104 3,13 g/ml 29. példa 7-[D-a-(4-hidroxi-l,5-naftridin-3-karboxamido)-a-p-hidroxifenilacetamido]- 3-(l-karboximetil-1,2,3,4- -íetrazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav (XXI) képletű vegyület A cím szerinti vegyület nátriumsóját a 28. példában leírt módon állítjuk elő, de 5-merkapto-lH-tetrazpl-l-ecetsavat használunk (5-merkapto-l,3,4-tiadiazol-2-il)ecetsav helyett. Op.: 237—246 C°. IR abszorpció: 1765, 1655, 1610. E vegyület mikrobaellenes aktivitása a következő : Staphylococcus aureus 209 P 0,78 g/ml Escherichia coli NIHJ 1,56 g/ml Klebsiella pneumoniae 602 1,56 g/ml Pseudomonas aeruginosa 104 3,13 g/ml 30. példa 7-[D-a-(4-hidroxi-1,5-naftridin-3-karboxamido)-a-p-hidroxifenilacetamido]-3-azidometil-3-cefem-4--karbonsav (XXII) képletű vegyület 2,0 g 7-[D-a-(4-hidroxi-l,5-naftridin-3-karboxamido)-a-p-hidroxifenilacetamido]-3-acetoximetil-3-cefem-4- -karbonsav-nátriumsót, 0,328 g nátríumhidrogénkarbonátot, 0,635 g nátriumazidot.és 40 ml foszfát-puffért (pH==6,4) 18 óra hosszat keverés közben 55 C°-on reagálni hagyunk. Az elegyet melegítjük, az oldhatatlan részt szűréssel elválasztjuk és a szűrletet szobahőmérsékleten állni hagyjuk és a zavarosodást okozó anyagot szűréssel elkülönítjük. A keletkező reakcióoldat pH-ját 6 n hidrogénklorid-oldattal 2-re állítjuk, a kivált kristályos csapadékot szűréssel elkülönítjük és foszforpentoxid felett csökkentett nyomáson szárítjuk. Ily módon 0,80 g címszerinti vegyületet kapunk. Ezt a vegyületet 5 ml dimetilszulfoxidban oldjuk és a keletkező oldatból a terméket 30 ml metanollal újból kicsapjuk, így 0,55 g tisztított termékhez jutunk. Ezt a terméket 3 ml dimetilszulfoxidban újból feloldjuk és 0,168 g nátrium-2-etilhexanoátot adunk az oldathoz. Az elegyet 10 percig keverjük és cseppenként 30 ml acetont adunk hozzá. A kivált nátriumsót szűréssel elkülönítjük, acetonnal mossuk és csökkentett nyomáson foszforpentoxid felett szárítjuk. Ily módon 0,50 g cím szerinti vegyületet kapunk nátriumsó alakjában. Op. 283—290 C° (bomlik). IR abszorpció: 2100, 1765, 1650, 1610. 31. példa 7-[D-a-(4-hidroxi-l,5-naftridin-3-karboxamido)-a-p-hidroxifenilacetamido]-3-azidometil-3-cefem-4--karbonsav 1,43 g 4-hidroxi-l,5-naftridin-3-karbonsav-N-hidroxiszukcinimidészter, 1,01 g trietilamin és 30 ml dimetilszulfoxid szuszpenziójához hozzáadunk 2,11 g 7-(D-a-amino-p-hidroxifenilacetamido)-3-aminokarboniloximetil-3-cefem-4-karbonsavat és az elegyet keverés közben 40 percig reagáltatjuk szobahőmérsékleten. Ezután a kevés oldhatatlan részt szűréssel leválasztjuk és a szűrletet cseppenként hozzáadjuk 600 ml acetonhoz. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük és foszforpentoxid felett csökkentett nyomáson szárítjuk, így 2,7 g cím szerinti vegyületet kapunk trietilaminsó alakjában. A nátriumsót a 30. példában leírt módon készítjük a kapott termék és nátrium-2-etilhexanoát reagáltatása útján. A kapott vegyület egyezik a 30. példa szerinti termékkel, IR abszorpciója is ugyanaz. Hasonló módon egyezik a két úton előállított termék NMR spektruma és Ry értéke is (vékonyrétegkromatográfiásan mérve szilikagél lapon). 32. példa 7-[D-a-(4-hidroxi-l,5-naftridin-3-karboxamido)-a-p--hidroxifenilacetamido]-3-aminokarboniloximetil-3--cefem-4-karbonsav 1,70 g D-a-(4-hidroxi-l,5-naftridin-3-karboxamido)-a-p-hidroxifenil-ecetsavat, amelyet a 3 954 733 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állítunk elő, 60 ml dimetilszulfoxidban oldunk és az oldathoz 0,89 g N,N'-karbonildiimidazolt adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 30 perc múlva 1,36 g 7-amino-3-aminokarboniloximetil-3-cefem-4-karbonsav és 0,76 g trietilamin 30 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatát adjuk hozzá, majd az elegyet keverés közben 6 óra hosszat reagálni hagyjuk. A reakcióoldatot ezután, 1,5 liter acetonhoz adjuk és a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük. A terméket 50 ml vízben oldjuk és az oldat pH-ját 3 n hidrogénklorid-oldattal 2-re állítjuk, miközben az oldatot jéggel hűtjük. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és foszforpentoxid felett csökkentett nyomáson szárítjuk. Ily módon 1,8 g cím szerinti vegyületet kapunk. E vegyület nátriumsóját a fenti példában ismertetett módon állítjuk elő nátrium-2-etilhexanoát alkalmazásával, a termék a 7. példa szerinti vegyületet tartalmazza. A következőkben táblázatosán felsorolt vegyületeket az előzőekben leírt módszerek alkalmazásával állítjuk elő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
