176615. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(heteroaromás acilamidok)-acetamido-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
5 176615 6 -iltiomet il}-3-cefem-4-karbonsav és ennek nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sói, 3. 7-[D-a-(4-hidroxipiridin-3-karboxarnido)-ac-(p-hidroxifenil)acetamido]-3-{tetrazolo[4,5-b]-iridazin-6-iltiometil}-3-cefem-4-karbonsav, és ennek nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sói, 4. 7-[D-a-(4-hidroxipiridin-3-karboxamido)-a-(p-hidroxifenil)acetamido]-3-karbamoiloximetil-3-cefem-4- -karbonsav és ennek nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sói, 5. 7-[D-a-(4-hidroxipiridin-3-karboxamido)-a-(m-aminofenil)acetamido]-3-karbamoiloximetil-3-cefem-4-karbonsav, és ennek nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sói, 6. 7-[D-«-(4-hidroxipiridin-3-karboxamido)-a-fenilacetamido]-3-karbamoiloximetil-3-eefem-4-karbonsav, és ennek nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sói, 7. 7-[D-a-(4-hidroxi-l,5-naftridin-3-karboxamido)-«-(p-hidroxifenil)acetamido]-3-karbamoiloximetil-3-cefem-4-karbonsav, és ennek nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sói, 8. 7-[D-a-(4-hidroxi-l,5-nafíridin-3-karboxamido)-a-fenilacetamido]-3-karbamoiloximetil-3-cefem-4-karbonsav, és ennek nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sói, 9. 7-[D-a-(4-hidroxi-l,5-naftridin-3-karboxamido)-a-(m-aminofenil)aeetamido]-3-karbamoiloximetiI-3-cefem-4-karbonsav, és ennek nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sói, 10. 7-[D-a-(2-metiltio-5,8-dihidro-5-oxopirido[2,3-d]-pirimidin-6-karboxamido)-a-(p-hidroxifenil)acetamido]-3-karbamoiloximetil-3-cefem-4-karbonsav, és ennek nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sói, 11.7- [D-a-(5,8-dihidro-5H-8-oxopirido[3,2-d]pirimidin-7-karboxamido)-a-(p-hidroxifenil)acetamido]-3-karbamoiloximetil-3-cefem-4-karbonsav, és ennek nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sói, 12.7- [D-a-(4-hidroxi-l,5-naftrídin-3-karboxamido)-a-(3-klór-4-hidroxifenil)acetamido]-3-karbamoiloximetíl-3-cefem-4-karbonsav, és ennek nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sói, 13. 7-[D-a-(4-hidroxi-l,5-naftridin-3-karboxamido)-a-(p-hidroxifenil)acetamido]-3-(5-karboximetil-l,3,4-tiadiazol-2-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav, és ennek nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sói, 14. 7-[D-a-(4-hidroxi-l,5-naftridm-3-karboxarnido)-a-(p-hidroxifenil)acetamido]-3-(l.-karboximetil-l,2,3,4- -tetrazol-5-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav,és ennek nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sói, 15.7- [D-«-(4-hidroxi-l,5-naftridin-3-karboxamido)-«-(p-hidroxífenil)acetamido]-3-azidometil-3-cefem-4-karbonsav, és ennek nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sói. Az (I) általános képletű vegyületeket a következő eljárásváltozatokkal állíthatjuk elő : Az egyik eljárásváltozat szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű karbonsavat, ahol A jelentése a fenti, vagy ennek reakcióképes származékát, egy (III) általános képletű vegyülettel, ahol R és T jelentése a fenti, vagy sójával vagy valamely származékával reagáltatunk. A (II) és a (III) általános képletű vegyületek reakcióját valamely közömbös oldószerben végezzük. Ilyen oldószerek a diklórínetán, kloroform, aceton, tetrahidrofurán, dioxán, acetonitril, metilizobutilketon, etilalkohol, dimetilformamid, dimetilacetamid, dimetilszulfoxid, nitrometán, hexametilfoszfortriamid, szulfolán és hasonlók, amelyek poláros oldószerek, továbbá a benzol, toluol, petroléter, n-hexán és hasonlók, amelyek nempoláros oldószerek, és ezek elegyei lehetnek. Ezeket az oldószereket vízzel kombinálva is használhatjuk. A (II) általános képletű vegyületek reakcióképes származékai a karboxil-csoport reakcióképes származékai, például valamely savhalogenid, savanhidrid, savazolid, egy aktív észter, savazid és hasonlók lehetnek. E reakcióképes származékok pontosabban a következők lehetnek: savakkal, így dialkilfoszforsavakkal, fenilfoszforsavval, difenilfoszforsavval, dibenzilfoszforsavval, halogénezett foszforsavakkal, dialkilfoszforossavakkal, kénsavval, metánszulfonsavval, toluolszulfonsavval, naftalinszulfonsavval, alkilkarbonátokkal, alifás karbonsavakkal (például pival insavval, pentánsavval, izopentánsawal, 2-etilbutánsavval) alkotott kevert savanhidridek vagy szimmetrikus savanhidridek, továbbá imidazollal, helyettesített imidazolokkal, dimetilpirazollal, triazollal, tetrazollal és hasonlókkal képezett savazolidok, valamint aktív észterek, így cianometilészter, metoximetilészter, vinilészter, propargilészter, p-nitrofenilészter, 2,4-dinitrofenilészter, triklórfenilészter, pentaklórfenilészter, metánszulfonilfenllészter, fenilazofenilészter, feniltiofenilészter, p-nitrofeniltioészter, p-krezoltioészter, karboximetiltioészter, piranilészter, piridilészter, piperidilészter, 8-kinoliltioészter, úgyszintén N,N ' -dimetilhidroxilaminnal, 1 -hidroxi-2-(l H)-piridonnal, N-hidroxiszukcinimiddel vagy N-hidroxiftálimiddel alkotott észterek. Abban az esetben továbbá, ha a (II) általános képletű vegyületeket szabad sav (vagy só) formában használjuk, előnyös, ha a reakciót valamely kapcsolást elősegítő anyag, így N,N'-diciklohexilkarbodiimid, N-ciklohexil-N-morfolinoetilkarbodiimid, N-ciklohexil-N-(4-dietilaminociklohexil)karbodiimid, N,N'-dietilkarbodiimid, N,N'-diizopropilkarbodiimid, N-etil-N-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid, N,N'-karbonildi(2-metilimidazol), pentametilketén-N-ciklohexilimin, difenilketén-N-ciklohexilimin, alkoxiacetilének, 1-alkoxi-l-klóretilének, trialkilfoszfitok, polifoszforsavetilészter, polifoszforsavizopropilészter, foszforoxiklorid, oxalilklorid, trifenílfoszfm, dietilfoszfonilazid, difenilfoszfonilazid, 2- -etil-7-hidroxibenzizoxazoliumsók, 2-etil-5-(m-szulfonil)izoxazoliumhidroxid-belsősók, (klórmetilén)-dimetilammóniumklorid és hasonló vegyületek, jelenlétében játszatjuk le, A (III) általános képletű vegyületek sóinak példáiként a (III) általános képletű savak alkálifém- vagy alkáliföldfémsóít (például a nátrium-, kálium-, kalcium-sóit), szerves aminokkal alkotott sóit (például a trimetilamin, trietilamín, kinolin, kollidin vegyületekkel alkotott sóit, a szerves szulfpnsavsóit (például a toíuolszulfonsav, naftalinszulfonsav, tetralinszulfonsav sókat), továbbá a trifluorecetsavsóit és hidrokloridjait említjük meg. A (III) általános képletű vegyületek származékai a karboxil-csoporton védett származékok is lehetnek, ahol a karboxilcsoport valamely hagyományos védőcsoporttal védve van, és az ilyen származékok észterek, amídok vagy anhidridek formájában létezhetnek. Ilyen a karboxil-csoporton védett származékok példáiként valamely szililésztert, szerves ónésztert, toluolszulfoniletilésztert, p-nitrobenzilésztert, benzilésztert, 2-fu-5 10 15 20 •25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
