176564. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2, 3-dihidro-6, 7-diszubsztituált 5-(acil)-benzofurán-2-karbonsavak előállítására
9 176564 6. példa 6,7^M<k^23-dÖHdn>-5TÍeiBÍlaoöfell-bíaBzofuj;án-2--karbonsav A3® példa szerinti eljárással, de a fenilaoetUklorid ekvivalens mennyiségét használva ű ,2,5-tiadiaaol-3-4tarbonilkforid helyett ésoldósaerként sséndiszulfidot alkalmazva <a !6,7-diklór-2,3-dihidro-5-fenilacetil-benzo£urán-2-karbansav ekvivalens mennyiségét kapjuk. Olvadáspont: 146 °C. Analízis eredmények a C]7Hj2Cl204 összegképlet alapján: számított: C=58,14%, H=3,44%; talált: hD=;S8,12%, H=3,67%. 7. példa A ( ±0 6,7-diklóri2^3Tdihidro-5-C2-íenoii>benzofurán-2-karbensav optikai izomerjeinek rezolválása A lépés:t(+)-izomer 28,0 g (0,081 mól) racém 6,7-diklór-2,3-dihidro-5-(2- -tenoil)-benzofurán-2-karbonsav és 24,0 g <O;081 mól) (—)rWidoankhneiçgyét M®ldjiik ISOO ml forró aeetonitirilben'és£25 ?Gr0B.»18 órán át állni hagyjuk. A kapott 28,7 g súlyú sóróLdfikantéljuk az aeetonitrilt, ése sót kétszer átkristájyasítjuk minimális mennyiségű acetanitrilből és kétszer minimális térfogatú 95,%rOS etanolnoldatból, és így 15,7 g tiszta (+)-enanti©naertlwpunkumeljaet híg sósav-oldattal és éterrel végzett ^kezeléssel alakítunk át a szabad savvá. Az éteres fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az étert csökkentett nyomáson eldesztilláljuk. így a:tiszta(-f )izomert kapjuk. [a]4236= + ll,5 (c=l, aceton) B lépés :•(—?)4zooaer Lényegében az A lépésfeen -tórt eljásást .követve, a 12,0 g, súlyú (0,035 mó))*ésdegEse*i m2»lvált6,7náikáór-2,3-dihidro-5-(2-tenoil)-benzotaái»72*líaifoBnaavat(naelyet az A lépés acetonitriles,,anyatogjéfe*u,kapuBk)..és 4,3 g. (0,035 mól) (+)-metilbenzii«»iotiíOOOml aceibonitrilbm összekeverünk. A kapott 14,5 g-nyi sót,10:1 arányúd minimális térfogatú acetoniírü-eta»©! olegyböl háromszcnátkristályosítva 9,4 g tiszta (—>wiwntM>mersót kapunk, melyet híg sósavval és éterrel végzett kezeléssel alakítunk át a szabad savvá. [<x.]g6= — ll,5 (c=l, aceton). Mint már említettük, a találmány szerinti új vegyüle. -tekjéííékeatdiwetitois^s-«zaluretókus;hatá8Úszerek.Hatásos adagekbap, szokásesvuivőanyagekkal összskaverweu***le, «.«wnskhhatékonyan csökkentik a nátrium- és kloridionok mennyiségét ír .testben, elfogadható.azintre csökkentik a veszélyesen .magas folyadékszintet, és.általánosan szólva, megszüntetik, azödéraával,,vagyvafciyadék visszatartással kapcsolatos kóros,állapotokat. Ezenkívül, mint már szintén*említettük, a találmány szerinti vegyületek alkalmasak, arra.hogy.a vér.húgysav koncentrációját a kezelés előtti színtan tintUák* «így esetleg csökkentsék is. A vér magas húgysav tartalma ahúgysav és a húgysav-sók kikristályosodásához, vezethet*-és így k-öszMéayt okozhat. A hiperurieémia a hiperlipidémiával együtt növeli a szív- és érrendszeri megbetegedések veszélyét. A találmány szerinti yegyületeket raçém formában vagy bármelyik enantiomerjük formájában adagolhatjuk a beteg emberi vagy állati szervezetbe, ezenkfyül a két enantiomer arányát széles (határokon belül változtatva, ezeket együtt is adagolhatjuk. Az adagolás gyógyászat ilag elfogadható vivőanyagokkal együttesen, megfelelő kiszerelési formákban történik, például orális adagolás esetén tabletta vagy intravénás adagolás esetén injekciós formában-. A .vegyületek kúp-formábap vagy helyi alkalmazásra,alkalmas formákban, például nyelv alatti bevételre előkészítve is .kiszerelhetek. A napi.adagok szintén tág határok között változtathatók, például a tabletta formánál a hatóanyag napi adagja lehet 0,25, ,1, 5, 25, 50, 100,150,200,250,500 mg a beteg tüneti kezelése esetén. Ezek a dózisok messze alatta maradnak a toxikus vagy halál psöózisnak. ,A találmány szerinti .vegyületek egységdózis formája például a következőképpen készíthető el: 25 mg dihidrobenzofuránt összekeverünk 174 rr>g laktqzzal, és 1 mg magnéziumsztearáttal és az így kapott 200 mg elegye t ,egy ,1. számú zselatin .kapszulába helyezzük. Hasonlóképpen, egyre több és több batyuiyagot és.keyesebb laktózt használva fel, további dózisok is elkészíthetők, melyeket szintén az 1. számú zselatin kapszulába helyezzük. Szükségesnek bizonyulhat az is, hogy 200 njg-nál több anyagot keverjünk össze, ebben az esetben természetesen nagyobb -kapszulákat használunk. A találmány szerinti vegyükíeket ismert : módszerekkel tabletták, pirulák és más egység-dózis készítmények formájában szerelhetjük ■ki, például .koraprimáLással, ezenkívül szűk súg. esetén injektálható, pJdatQküs-dixifek is, készíthetők belőlük a .^yégys^erkészhé&ben: jámtos szakember, számára ismert módszerekkel. Általában, ÍW>Q3 mg-t(0 mg/íestsúly kg az az-egység dózis szájat, aaely a jtaldmapy szsffiúti .yegyiUetískbatásos mennyiségének felel meg. Ez a tartomány, előnyösen 0,01 mg—1,5 mg/testsúly kg között van, legelőnyösebb azonban a 0,07—0,35 mg/testsúly kg tartomány. Az egység dózisok adagolhatok igen ritkán, például .akár kéthetenként, de naponta többször, például napi három altatómmal is. A két vagy több találmány Szerinti vegyületçt tartalmazó készítmények„\ftgy jz pgy^yagy több találmány szerinti. yegyület és más, ismert diuretikumokésszaluretikumek „keverékét tartalmazó készítmények szintén a találmány tárgykörébe tartoznak. Ugyancsak ide tartoznak az.egy.vagy több találmány szerint i vegyület és más gyógyászati és/vagy táplálkozási szerek egység dózis formában kiszerelt elegyei is. A találmány magában foglalja azoknak a; készítményeknek az adagolását is, előnyösen orálisan, amelyek: ben .a,,káliumrkflnzer.váló dipret ikum„ az N-amidin-6- itktórpirazinkaíbwitamid-hidroklorid, melyet a továbbiakban amiloid-hidrokloridpak nevezünk, a,találmány szerintj, dibidrobenzofurán,yegyül<stekkelképiaze!tfizikai elegy formájában van jelen,,A tuJáfoláuy!.tárgykörébe tartoznak i azok a kéftötnaéuyek „ amelyek b»n, a, dihidrobenzofmúnpak az amiloid-hidrokloridra számífott mólaránya az 50:1 — 1:1 tartományban, .változik* Előnyös a 25:1 —1:1 tartomány. 30 •5 10 <35 20 25 30 35 .40 i45 ,60 .55 tm 65-5
