176557. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzofurán acetamidoxim-származékainak előállítására
9 176557 10 Farmakológiai vizsgálatokat végeztünk arra vonatkozólag is, hogy kimutassuk, hogy az L 9552-nek nincs ganglionbénító hatása : 1. Feljegyeztük egy elaltatott macska artériás nyomását és pislogóhártyájának tónusát. Ezután megvizsgáltuk a hártya összehúzódását intravénás adrenalin injekció és a cervicalis szimpatikus ideg preganglionáris rostjának elektromos szimulálása hatására. Azt találtuk, hogy két, intravénásán adott 5 mg/kg dózisú L 9552 injekció nem befolyásolja a fenti módon előidézett hártya kontrakció intenzitását. 2. Nátrium-pentobarbitállal elaltatott, majd atropinizált kutyánál, az intravénásán adagolt 5 mg/kg dózisú L 9552 nem változtatja meg az állat vénájába adott 1 mg/kg acetilkolin által előidézett hipertóniás hatást. Ezzel szemben, a ganglionbénító anyagok, mint például a pentonium, megszünteti az acetilkolin által előidézett hipertóniás hatást. Végül akut mérgezési vizsgálatokat végeztünk patkányokon és egereken, melyeket 12 napig megfigyelés alatt tartottunk az egyszeri beadás után. A következő eredményeket jegyeztük fel: IX. táblázat Állatok Adagolás módja LD (mg/kg) LDo JLDso LD95 Egér intraperitoniális 30 70 110 gyomorba juttatva 250 700 1250 Patkány intraperitoniális 80 200 350 gyomorba juttatva 1100 1900 2500 Ezeket az adagokat összehasonlítva a gyomorba juttatott 50 mg/kg, illetőleg 100 mg/kg aktív dózisokkal, amelyekkel a fent leírt effektusokat vizsgáltuk, igen kedvező képet kapunk, és látjuk, hogy nagyon széles biztonsági zóna van a terápiás és a mérgező dózisok között. Azt is figyelembe kell venni, hogy gyógykezelésnél a találmány szerinti vegyületeket normális körülmények között gyógyászati készítmény formájában adagolhatjuk, ami az (I) általános képletű vegyületekből vagy azok gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóiból legalább egyet tartalmaz mint aktív komponenst, a szokásos hordozókkal és/vagy töltőanyagokkal elkeverve. Klinikai használatra a készítményt célszerűen az adagolás módjától függő egységdózis formájában alkalmazzák, például orális adagolásnál tabletta vagy.kapszula formájában. A találmányt a következő példákkal illusztráljuk. 1. példa 2-(2-etiI-3-benzofuranil)-N-(2-morfolino-etil)-acetamidoxim-szeszkvioxalát a) 2-(2-etil-3-benzofuranil>acetamidoxim előállítása 37,4 g (0,55 mól) nátriumetilátot tartalmazó 350 ml metanolhoz 38,2 g (0,55 mól) hidroxilamin-hidrokloridot adunk, és a reakcióelegyet teljes feloldódásig keverjük. 92,6 g (0,50 mól) 2-etil-3-cianometilbenzofuránt tartalmazó 200 ml metanolt adunk a reakcióelegyhez, majd a keverést 16 órán át folytatjuk, végül az oldatot 3 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a szilárd maradékot éterrel felvesszük. Az éteres oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és aktív csontszénnel színtelenítjük. Sósav éteres oldatát adva hozzá 99,7 g 2-(2-etil-3- -benzofuranil)-acetamidoxim hidrokloridot kapunk, amit etilacetát és metanol elegyéből átkristályosítunk. Kitermelés: 78,3%; op. 158-161 °C. A fenti eljárás szerint, a megfelelő kiindulási anyagokat használva, az alább felsorolt vegyületeket állíthatjuk elő: Vegyület Olvadáspont °C 2-(2-metil-3-benzofuranil)- 131 —133 (etilacetát/pet-acetamidoxim róleuméter 30/40 °C) 2-(2-metil-3-benzofuranil)- 190—194 (bomlik) (izo-acetamidoxim-hidroklorid propanol/etiléter) 2-(2-n-propil-3-benzofuranil)- 146—150 (metil-etil-acetamidoxim-hidroklorid -keton/etiléter) 2-(2-izopropil-3-benzofura- 160—162 nil)-acetamidoxim-hidroklorid 2-(2-n-butil-3-benzofuranil)- 128—131 (metil-etil-acetamidoxim-hidroklorid -keton/etiléter) 2-(2-izobutil-3-benzofuranil)- 143—145 -acetamidoxim-hidroklorid (etíl-acetát/etanol) 2-[2-(2-butil)-3-benzofuranil]- 182—185 (bomlik) (me-acetamidoxim-hidroklorid til-etil-keton/etanol/éter) 2-(2-etil-5-klór-3-benzofura- 196—199 (bomlik) nil)-acetamidoxim-hidroklo- (izopropanol) rid 2-(2-fenil-3-benzofuranil)- 143—145 -acetamidoxim 2-(2-fenil-3-benzofuranil)- 203—205 (bomlik) -acetamidoxim-hidroklorid (izopropanol) b) 3-(2-etil-3-benzofuranil-metil)-l,2,4-A1 2-oxadiazol-5-on előállítása Keverés közben 25,47 g (0,1 mól) 2-(2-etil-3-benzofuranil)-acetamidoxim-hidrokloridot adunk 250 ml vízmentes etanolban oldott 13,6 g (0,2 mól) nátrium-etiláthoz. Ezután 23,6 g (0,2 mól) vízmentes dietil-karbonátot adunk hozzá, majd a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 24 óráig melegítjük. A képződött oldatot szárazra pároljuk, csökkentett nyomáson, és-a kapott maradékot vízzel felvesszük. Az így képződött oldatot éterrel kezeljük és a fázisokat elkülönítjük. A vizes fázist megsavanyítjuk hígított sósav-oldattal. A képződött csapadékot vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 20 g 3-(2-etil-3-benzofuranil-metil)-l,2,4-A2-oxadiazol-5-on-t kapunk, amit éter és petroléter (40/60 °C-os frakció) elegyéből átkristályosítunk. Kitermelés: 81,9% ;op.: 156-159 °C. A fenti eljárást alkalmazva, és a megfelelő kiindulási anyagokat használva, az alább felsorolt vegyületeket állíthatjuk elő: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
