176540. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirinido[1,2-a]bemzimidazol-származékok előállítására
17 176540 18 radékot vízben oldjuk. Az oldat pH-ját vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 8,5-re állítjuk be, majd 3x50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az exlraktumokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Olaj alakjába n3-(2-amino-5-benzoil-benzimidazol-l-il)-propionsav-metilésztert kapunk. A nyert olajat 60 ml metanolban oldjuk és az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 5 órán át forraljuk. A kiváló szilárd anyagot szűrjük és egymás után metanollal, acetonnal, majd éterrel mossuk. 3,4 g 8-benzoil-3,4-dihidro-pirimido[l,2- -a]benzimidazol-2(lH)-ont kapunk. Op.: 323—330 C°. Mikroanalízis: Cj7Hj3N302 képletre számított C%=70,1; H%=4,5; N%=14,4; talált C%=69,9;H%=4,4;N%=14,0. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 10 g 4-klór-3-nitro-benzofenont 10,1 g 3-amino-propionsav (ß-alanin) és 9,6 g nátriumhidrogénkarbonát 100 ml 2-metoxi-etanollal képezett elegyéhez adunk, majd a reakeióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakeióelegyet lehűtjük, 250 ml jegesvízbe öntjük és tömény sósavval/pH=3 értékre savanyítjuk, A kiváló szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. 12,1 g 3-(4-benzoil-2-nitro-anilino)-propionsavat kapunk. Op.: 170— 175 C°. 10 g fenti savat 100 ml etanolban oldunk és 0,6 g 10súly%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében a hidrogénfelvétel abbamaradásáig hidrogénezzük. A reakcióelegyhez 100 ml vizet és 3,72 g brómeiánt adunk, majd 16 órán át szobahőmérsékleten keveijük és bepároljuk. A maradékhoz 50 ml vizet adunk. A vizes fázist a kátrányos maradéktól dekantálással elválasztjuk és a pH-t tömény vizes ammóniumhidroxid-oldattal 4-re állítjuk be. Szilárd anyag alakjában 6,1 g 3-(2-amino-5- -benzoil-benzimidazol-l-il)-propionsavat kapunk. Op.: 325—330 C°. 22. példa A 21. példában ismertetett eljárással analóg módon gyakorlatilag elméleti kitermeléssel szilárd anyag alakjában 8-ciano-3,4-dihidro-pirimido[l ,2-a]benzimidazol-2(lH)-ont állítunk elő. Op.: 340C° felett. Mikroanalízis: CuH8N40 képletre számított C%=62,3;H%=3,8;N%«26^; talált C%=61,8; H%=3,7; N%**26,0. E vegyületet a 3-(5-ciano-2-amino-benzimidazol-il)-propíonaav-metilésztér termikus gyűrfizárásával állítjuk elő. A kündrfáai anyagot megfelelő tisztaságban nyerjük a megfelelő propionsav metanolos sósavval történő észterezésével. A 3-(5-ciano-2-ammo-benzimidazol-l-il)-propionsav kiindulási anyagot a 21. példában ismertetett eljárással analóg módon a 3-(4-ciano-2-nitro-anilino)-propionsavból állítjuk elő: a kapott szilárd anyag 320 C° felett olvad és megfelelő tisztaságú. Ez utóbbi vegyületet ß-alanin és 4-klór-3-nitro-benzonitril reakciójával állítjuk elő, a szilárd anyag 200—205 C°-on olvad. 23, példa - , : Az k példában «wietett párásad-analóg módon 2ß g skrfàv-votâésxtexj és .Aamin&-5-etillao'%œzjmidaàzol reakei^yaí, 7- és-pirimido[l,2-a]benzimidazol-2(lH)-on 1:1 arányú keverékét állítjuk elő, kitermelés: 3,1 g, op.: 185—186 C°. Az NMR spektrum két azonos intenzitású triplettet mutat (C4—Hj) 8 4,22 és 4,23. A kiindulási anyagként felhasznált benzimidazolszármazékot a következőképpen állítjuk elő: 2,76 g nátriumot 75 ml vízmentes 2-metoxi-etanolhoz adunk és az oldatot 0—5 C°-on hűtjük. Ezután 5 perc alatt 8,72 g etántiol és 10 ml 2-metoxi-etanol oldatát adjuk hozzá, majd a képződő oldatot 10 percen át 0—5 C°-on keverjük és utána 10 perc alatt 21,5 g 5-klór-2-nitro-acetanilidnek 150 ml forrásban levő 2-metoxi-etanollal képezett oldatához adjuk. A reakeióelegyet 3 óra múlva lehűtjük és 1 liter vízbe öntjük. Az elegyet keverjük és 10 C°-ra hűtjük. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk és etanolból átkristályositjuk. 16,4 g 5-etiltio-2-nitro-anilint kapunk. Op. : 75—76 C°. 8,2 g 5-etiltio-2-nitro-anilin és 100 ml etanol oldatát 0,8 g 10 súly%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A reakcióelegyhez 75 ml vizet adunk nitrogén-atmoszférában és 10 perc alatt 8,7 g brómeiánt adunk hozzá. A reakeióelegyet szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük, majd az elegyet leszűrjük és a szűrletet kis térfogatra bepároljuk. A maradékhoz 75 ml vizet adunk, majd a pH-t 10 súly/tf.%-os nátriumkarbonát-oldattal 8-ra állítjuk be. A kiváló szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, majd acetonnal kezdjük. 6,3 g 2-amino-5-etiltio-benzimidazolt kapunk, melynek ÍR spektruma 344, 3360, 1660, 1645 és 1560 cm-,-nél jellemző abszorpciós sávokat mutat. 24. példa 1,23 g 1:1 arányú 7- és 8-etiltio-3,4-dihidro-pirimido[l,2-a]benzimidazol-2(lH)-on keverék 150 ml metanollal képezett oldatához 0—5 C°-on 1,03 g m-klór-perbenzoesavat adunk. A reakeióelegyet 30 perc múlva kis térfogatra bepároljuk. A szilárd maradékot leszűrjük, majd metanollal és éterrel mossuk. A 7- és 8-etilszulünil 3,4-dihidro-pirîmido[ 1,2-a]benzimidazol-2(l H)-on és hemihidrátja 1:1 arányú keverékét kapjuk. Kitermelés: 0,95 g, op.: 226—230 C°. Mikroanalízis: C,2Hi3NjSG2.I/2H20 képletre számított C%=52,9; H%*=S,1; N%*=15,4; talált C%*»53,2; H%«5,Ö; N%«15,4. . NMR (TFA) 8 1,38 (t, 3 proton, CH*); 3,38 (komplex, 4 proton, C3—H2 és CH2SO); 4,71 [t, 2 proton, €4—H2 (7 izomer)]; 4,80 ft, 2 proton, C4—H2 (8 izomer)]; 7,90 (komplex, 2 aromás proton); 8,3 (s, 1 aromás proton). 25. példa 2,6 g 2-amino-4,6-dimetil-benzimidaz0l és 1,5 g akrilsav-metilészter 25 ml etanollal képezett elegyét 25 C°-on 5 napon át keveijük. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, etanollal, acetonnal, majd éterrel mossuk. 2,1 g 9:1 arányú 7,9- és 6,8-dfcndil-3,4-däidro^irinMdofl^-a]benzápidflzol-2(lH)-on keveréket kapunk, op,: 326— 332 C°, MikroanaUzfe: C^H^NjO képletre számított C%«=67á>; H%=*=6,0; N%“19,5; talált C%=66,7;H%=6,í;N%«m Az NMR spektrum két triplettet (€4—mutat 8 4J01 (7,9-izomer) és 4,32 (6,8-izomer) 9:1 arányban. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
