176505. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új n-(2'-karboxi-fenil)-4-klór-antranilsav-származékok előállítására
13 176505 14 előtti napon, a beoltás napján és az ezutáni első napon perorálisan 2 mg-os adagot adtunk be. Az eredményeket a 7. ábra szemlélteti. Az eredmények azt mutatják, hogy az antibiotikumot a vizsgált vegyülettel együtt alkalmazva, jobb baktériumölő hatékonyságot érhetünk el. 5 14. kísérlet Hatékonyság az allergiás reakció kezelésében 10 (IgE-képző rendszer) (Hörgő-asztma elleni hatékonyság) szült szuszpenzió alakjában perorálisan adtuk be. A következő eredményeket kaptuk : Az állat neme LD50 hím 2,100 mg/kg nőstény 2,600 mg/kg. 16. kísérlet Farmakológiai összehasonlító vizsgálat rokonszerkezetű, ismert vegyületekkel AJ A máj trigliceridszintjét csökkentő hatás Kísérleti állatként Wistar—Imamichi törzsbeli, 7 hetes hím patkányokat 5 tagból álló csoportokra osztva hasz- 15 náltunk. Mindegyik patkányt olyan antigénnel szenzitizáltunk, amely dinitrofenolcsoporthoz kötött galandféreg-proteinből (DNP-As) áll, és hatást erősítő szerként szamárköhögés vakcinát intradermálisan az állat hátába adtunk be. Az antigénnek és az immunreakció kiváltásá- 20 ra alkalmazott Evans-kék oldatnak intravénás injektálása után 3 órával az IgE antitest titerét meghatároztuk. A szenzitizálás előtt az állatokat 400 röntgenegységgel besugároztuk. A vizsgálandó vegyületet a szenzitizálástól számított tizenötödik naptól a harmincadik napig 25 terjedő időszakban naponta egyszer adtuk be. Az IgE antitest titereket a szenzitizálás utáni tizenhetedik, huszadik, huszonnegyedik és harmincadik napokon a bőr passzív anafilaxiás reakcióján alapuló bőrreakcióval határoztuk meg. Az eredményeket a 8. ábra szemlélteti. 30 Az eredmények világosan mutatják, hogy a vizsgált vegyület visszaszorítja az IgE antitest keletkezését, és allergiás betegség gyökeres kezelésére használható. Az 1. kísérletben leírt módon vizsgáltuk a májban a triglicerid mennyiségét csökkentő hatást. Összehasonlító vegyületként a Yakugaku Zasshi (Japán) 89, 1392—1400 (1969) közleményben leírt N-(2'-klór-3'-metil-6'-karboxi-feniI)-antranilsavat és N-(3'-trifluormetil-6'-karboxi-fenil)-antranilsavat alkalmaztuk. A metanollal szembeni védő hatást az 1. kísérletben leírt módon értékeltük, és az eredményeket a 13. táblázatban ismertetjük. 13. táblázat Vizsgált vegyület százalékos védelem N-(2'-karboxi-fenil)-4-klór-antranilsav N-(2'-karboxi-4'-metil-fenil)-4-klór-antranilsav N-(2'-karboxi-5'-klór-fenil)-4-klór-antraniJsav N-(2'-klór-3'-metil-6'-karboxi-fenil)-antranilsav N-(3'-trifluormetil-6'-karboxi-fenil)-antranilsav 65 57 56 24 9 15. kísérlet Akut toxicitás Az N-(2'-karboxi-fenil)-4-klór-antranilsav akut toxicitását Wistar—Imamichi törzsbeli, 11 hetes hím és nőstény patkányokat használva határoztuk meg. A vizsgálandó vegyületet 5%-os, vizes arabmézga oldattal ké-35 B) ízületi gyulladásra gyakorolt hatás A 14. táblázatban felsorolt vegyületeket nátriumsó alakjában a 3. kísérletben leírt módszerrel vizsgáltuk, de a vegyületeket naponta egyszer 25 mg/kg adagban 40 adtuk be a szenzitizálás utáni 17. naptól kezdve, és a patkányok hátsó mancsának duzzanatát a 17., 19., 21. és 25. napon ellenőriztük. A kapott eredményeket a 14. táblázatban ismertetjük, megadva a statisztikai hibát is. 14. táblázat Szenzitizálás után éltéit napok 17. 19. 21. 2Î. Vizsgáit vegyület (ml) Kezeletlen kontroll N-(3'-trifluormetil-6'-karboxifenil)-antranilsav N-(2'-klór-3'-metiI-6'-karboxifenil)-antranilsav N-(2'-karboxi-fenil)-4-klór-antranilsav 3,21 ±0,10 3.19 ±0,09 3.19 ±0,11 3,18 ±0,10 3,60 ±0,09 3,43 ±0,10 3,39 ±0,11 3,01 ±0,11** 3,92 ±0,12 3,78 ±0,13 3,62 ±0,11 3,20 ±0,09** 3,68 ±0,09 3,65 ±0,18 3,43 ±0,18 3,30 ±0,09* < ** szignifikáns: a Student-féle T-próba (P <0,01) átlagértéke A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa Mechanikai keverővei és visszacsepegő hűtővel ellátott 500 ml-es, háromnyakú gömblombikba 250 ml izoamilalkoholt, 12 g 2,4-diklór-benzoesavat, 17,5 g antranilsavat, 18 g káliumkarbonátot, 500 mg rézport és 60 katalitikus mennyiségű jódot töltünk, és keverés és visszafolyatás közben 5 óra hosszat forraljuk. A reakciőkeveréket ezután szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd 500 ml vizet adunk hozzá, és szűréssel elválasztjuk. A szüredéket csökkentett nyomáson bepárol- 65 juk, és közben az amilalkohol eltávolítására vizet adunk 7
