176481. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-[3-(4-fenoxi- metil-piperidino)- propil]-adenin- származékok előállítására
9 176481 10 Megnevezés Kitermelés Olvadáspont *C (oldószer) b) N6-n-butil-9-[3-(4-fenoxi-metil)-piperidino)-propil]-adenin N6-n-butil-adeninből és 3-(4-fenoxi-metil-piperidino)-propil-kloridból 32 Dihidrok lórid 201—202 (Etanol—dietil-éter) c) N6-ciklohexil-9-[3-(4-fenoxi-metil-piperidino)-propil]-adenin N6-ciklohexil-adeninből és 3-(4-fenoxi-metil-piperidino)-propil-kloridbóI 36 Dihidroklorid 190—192 (Etanol—dietil-éter) 3. példa N6-n-Propil-9-[3-(4-fenoxi-metil-piperidino)-propil]- 15 -adenin 11,6 g (0,03 mól) 6-klór-9-[3-(4-fenoxi-metil-piperidino)-propil]-purint 100 ml n-propanolban oldunk, hozzáadunk 50 ml n-propil-amint és visszafolyatás közben 20 6 óráig forraljuk. Vákuumban bepároljuk és a maradékot éterrel extraháljuk. Az oldószer lepárlása után a maradékot ciklohexánból átkristályosítva 9,1 g N6-n-propil-9-[3-(4-fenoxi-metil-piperidino)-propil]-adenint kapunk (74% kitermelés); olvadáspont 62—63 °C. 25 A kiindulóanyagként használt 6-klór-9-[3-(4-fenoxi-metil-piperidino)-propil]-purint a következőképpen állítjuk elő: 15,4 g (0,1 mól) 6-klór-purin, 75 ml N,N-dimetil-formamid, 13,8 g (0,1 mól) kálium-karbonát és 26,8 g 30 (0,1 mól) 3-(4-fenoxi-metil-piperidino)-propil-klorid keverékét 6 óráig keverés közben 40 °C-on melegítjük. Utána vizet adunk hozzá, etil-acetáttal extraháljuk, szárítjuk, bepároljuk és etil-acetát/ligroin elegyből átkristályosítjuk. 35 16,2 g 6-kIór-9-[3-(4-fenoxi-metil-piperidino)-propil]-purint kapunk (42% kitermelés); olvadáspont 95— 96 °C. 4. példa Gyógyszerkészítmények előállítása Összetétel 45 25 g hatóanyag (az előző példák bármelyike szerint előállítva) 150 g tejcukor 100 g poli(vinil-pirrolidon)-oldat (5%-os vizes oldat) 50 5 g magnézium-sztearát 15 g nátrium-amilopektin-glikolát. A hatóanyagot a tejcukorral gondosan elkeverjük, a poli(vinil-pirrolidon)-oldattal megnedvesítjük és a kapott masszát 1,9 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk. 55 A szemcséket megszárítjuk és 1,2 mm lyukbőségű szitán a durvább részecskéktől és 0,6 mm lyukbőségű szitán a porrészecskéktől megszabadítjuk. A szemcsék közvetlenül kemény zselatinkapszulákba tölthetők (180 mg per kapszula). 60 A szemcsék magnézium-sztearáttal és nátrium-amilopektin-glikoláttal elkeverve tablettákká préselhetők. A tabletták átmérője 8 mm, súlya 200 mg, keménysége 2,0 kg, hatóanyagtartalma 25 mg/tabletta. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás I általános képletű 9-[3-(4-fenoxi-metil-piperidino)-propil]-adenin-származékok előállítására, amely képletben Rj jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú, adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport vagy ciklohexilcsoport, emellett R, és R2 a nitrogénatommal együtt pirrolidingyűrűt is képezhet, R3 jelentése hidrogénatom-, halogénatom, vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, valamint a gyógyászatban alkalmazható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely III általános képletű propánszármazékot — amely képletben X és Y jelentése reaktív csoport, előnyösen klór- vagy brómatom, mezil-oxi- vagy tozil-oxi-csoport, valamely IV általános képletű fenoxi-metil-piperidinnel — mely képletben R3 jelentése a fenti kondenzálunk, a kapott terméket elkülönítjük és valamely II általános képletű purinvázas vegyülettel — amely képletben A jelentése egy reaktív csoport, előnyösen halogénatom, célszerűen klór- vagy brómatom, valamint alkil-merkapto- vagy benzil-merkapto-csoport vagy a általános képletű csoport, mely utóbbiban Rj és R2 jelentése a fenti — reagál tatunk — és abban az esetben, ha A jelentése valamely reaktív csoport, a kapott vegyületet egy HNR,R2 általános képletű aminnal — ahol Rj és R2 jelentése a már megadott — reagáltatjuk és kívánt esetben a kapott vegyületet a gyógyászatban alkalmazható sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése gyulladás-, allergia- és ödémaellenes, valamint vérnyomáscsökkentő hatású gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely I általános képletű vegyületet — ahol R,, R2 és R3 az 1. igénypontban megadott jelentésű — vagy ennek gyógyászatban alkalmazható sóját a szokásosan használt gyógyszerészeti vivő- és segédanyagokkal összekeverve tablettákká, kapszulákká, drazsékká, szirupokká, oldatokká, szuszpenziókká, injekciós oldatokká dolgozunk fel. 1 db rajz A kiadásért felei: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 81.1227.66-42 Alföldi Nyomda« Debrecen — Felelős vezető: Benkő István igazgató 5
