176481. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-[3-(4-fenoxi- metil-piperidino)- propil]-adenin- származékok előállítására
3 176481 4 lúgos közegben, előnyösen rövidszénláncú alkoholban, például izopropanolban hajtjuk végre nátrium-izopropanolát jelenlétében. A fenti körülmények között az I általános képletű vegyületeket kevés izomer, 7-helyzetben szubsztituált származékkal együtt nyerjük, az utóbbi azonban átkristályosítással eltávolítható a reakciótermékből. Abban az esetben, amikor A reaktív csoport, az —NR(R2-csoportot (a általános képletü csoport) utólag kell bevezetnünk. Ez a purin-kémia területén általánosan ismert eljárásokkal történik. A II és III általános képletü vegyületek az irodalomból ismertek, vagy ismert vegyületekből kiindulva szokásos módszerekkel előállíthatok. A IV általános képletű vegyületek a 171 237 számú magyar szabadalmi leírásban közölt eljárással állíthatók elő. A gyógyászatban alkalmazható sókat szokásos módon állítjuk elő, például úgy, hogy az I általános képletű vegyületeket szervetlen vagy szerves savakkal, mint például sósavval, kénsavval, foszforsavval, hidrogén-bromiddal, ecetsavval, tejsavval, citromsavval, almasavval, szalicilsavval, malonsavval, maleinsavval vagy borostyánkősavval semlegesítjük. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű új vegyületek és sóik folyékony vagy szilárd alakban enterálisan és parenterálisan alkalmazhatók. Erre a célra minden szokásos alkalmazási forma tekintetbe jön, például tabletták, kapszulák, drazsék, szirupok, oldatok, szuszpenziók és hasonlók. Injekciós oldatok közegeként előnyösen vizet használunk, amely szokásos adalékokat, mint stabilizálószereket, oldódást elősegítő anyagokat és puffert tartalmazhat. Ilyen adalékanyag például a tartarát- vagy citrát-puffer, etanol, komplexképző vegyületek (mint etilén-diamin-tetraecetsav és nem mérgező sói), nagymolekulájú polimerek [mint folyékony poli(etilén-oxid)] a viszkozitás szabályozása céljából. Az injekciós oldatokhoz használt folyékony vivőanyagoknak sterileknek kell lenniök és előnyösen ampullákba töltjük ki őket. Szilárd vivöanyagok például a keményítő, laktóz, mannit, metil-cellulóz, talkum, nagydiszperzitású kovasavak, nagymolekulasúlyú zsírsavak (mint sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalcium-foszfát, magnézíum-sztearát, állati és növényi zsírok, szilárd nagymolekulasúlyú polimerek [mint polietilén-glikolok)]; az orálisan adagolandó készítmények kívánt esetben ízesítő- és édesítőanyagokat tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmazhatók orálisan, például tablettaként, pilulaként, kapszulaként, porként. Az orális alkalmazás legmegfelelőbb formája a 10—300 mg hatóanyagot tartalmazó tabletta. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket parenterálisan is alkalmazhatjuk. Az 50 mg/ml injekciós oldatokat részesítjük előnyben. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek helyes adagolása és alkalmazási módja összehasonlítható a már forgalomban levő „Fragivix” nevű készítménnyel, azaz a 2-etiI-3-(4'-hidroxi-benzoil)-benzo-furánnal. A vegyületek egyaránt lehetővé teszik az akut és a krónikus, vénás és kapilláris károsodások, valamint a varikozitás tünetegyüttes kezelését. A vegyületek gátolják az ödémához és gyulladáshoz vezető reakciókat, beleértve az allergiás eredetűeket is. A szokásos napi adag 10—300 mg, a fenti körfolyamatok csökkenését vagy megszűnését eredményezi, rendszerint néhány napon belül. Az előnyös adag 30— 100 mg. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek nagyobb aktivitása kimutatható, ha összehasonlítjuk a patkány passzív anafilaxiás bőrreakciójának gátlásával, mely tojásalbumin-ellenes reagén-típusú antitestet tartalmazó szérum befecskendezésével váltható ki. Dietil-karbamazínt, azaz l-dietil-karbamoil-4-metil-piperazint használunk összehasonlító vegyületként. A vizsgálatokat a következő módon végezzük : Tojásalbumin-ellenes reagén-típusú (IgE-szerű) antitestet tartalmazó szérum előállítását úgy végezzük, hogy patkánynak 0,1 ml oldatot fecskendezünk be intramuszkulárisan, amely 10 mg/ml antigént tartalmaz konyhasó-oldatban 0,5 ml Bordetella pertussis vakcinával együtt (Behring; 2.101/ baktérium/ml). 9—14 nappal később az állatokat hasi aortájukból elvéreztetjük, a szérumot kívánt ideig —20°-on tartva tároljuk. A szérum titere — vagyis az a legnagyobb hígítás, mely 48 órás látencia idővel patkányban passzív kután anafilaxiát (PCA) okoz — 1 ; 8 és 1: 32 közötti. Ezekhez a kísérletekhez a szérumot 1 ; 24 arányúra hígítjuk. Az antitest reagén jellegét egy 7 napos látencia időszak során a PCA-t okozó képességgel és egy órán át tartó 56 °C-on történő inkubálással a PCA-aktivitás megszűnésével mutatjuk ki. Az állatokat 2,2-diklór-l,l-difluoro-metiléterrel (védjegyzett neve: Penthran) altatjuk, és a leborotvált hasuk oldalsó részébe 0,1 ml antiszérum befecskendezéssel szenzibilizáljuk. 48 óra múlva a reagén-típusú PCA kiváltásához az állatoknak 1 ml 0,5 súly% tojásalbumint és 0,25 súly% Evans-kéket tartalmazó nátrium-klorid-oldatot adunk intravénásán. Az állatok leölése és kivéreztetése után meghatározzuk a keletkezett kék folt területét mm2-ben, és intenzitását önkényesen meghatározott egységekben. A két paraméter szorzatát használjuk à reakció fokának meghatározásához, és a hatóanyagot nem tartalmazó reakció mértéke szolgál standardként az anafilaxiás reakció gátlásának %-os méréséhez. Hat állatot alkalmazunk kontrollként, és a dózisszinteknek megfelelően. A vizsgálandó anyagot közvetlenül az antigén előtt adjuk be intravénásán, oldatként 0,5% sósavat és 2% dimetil-formamidot tartalmazó vizet használva, összehasonlító vegyületként a dietil-karbamoil-4-metil-piperazint — védjegyzett név: dietil-karbamazin — is vizsgálunk. A beadott injekció mennyisége különböző, hogy a javallt hatóanyag mennyiségét meghatározzuk. A kapott eredmények a következők : Reagén-típusú antitest által kiváltott PCA-reakció patkányokban (Ovalbumin 2xcryst.és Bordatella pertussis 2.101/) A hatóanyagot közvetlenül az antigén előtt intravénásán adjuk be. A vérnyomáscsökkenést előidéző adagok meghatározása teljes mértékben a beteg állapotától, a kezeléssel történő válaszától függ és attól, hogy járó vagy fekvő beteg-e az illető. A kezelést kis adagokkal (100 mg) kell kezdenünk, és a beteg válaszától függően fokozatosan 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
