176479. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-(metoximetil- furil- metil)- 6,7-benzomorfánok és -morfinánok, valamint savaddíciós sóik előállítására
19 176479 20 c) 5s9a-Dimetil-2’-metoxi-2-(3-metoximetil-furfuril)-6,7-benzomorfán-hidroklorid 1.0 g (2,6 mmól), előző lépésben kapott kristályos terméket 25 ml kloroformmal, 25 ml vízzel és 5 ml 2 n ammóniaoldattal kirázunk. A kloroformos fázist választótölcsérben elválasztjuk, és a vizes fázist még egyszer 25 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos oldatot 25 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradék a felhasznált hidrokloridnak megfelelő bázis. Ezt 15 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldjuk, és az oldathoz hozzáadunk 0,24 g 50%-os olajos nátriumhidrid-szuszpenziót. A reakciókeveréket 10 percig keverjük, majd hozzáadunk 2,84 g metiljodidot. Ezután 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk, és a maradékot 25 ml kloroformmal és 25 ml vízzel kirázzuk. Ezután választótölcsérben szétválasztjuk, és a vizes fázist még egyszer 25 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot a 9. példával analóg módon 140 g kovasavgélen kloroform, metanol és ammónia 95 :5 :0,1 arányú elegyével kromatografálva tisztítjuk. A tisztított bázist hidroldoridként kristályosítjuk. Kitermelés 0,5 g (48,5%). Olvadáspont 163°, etanol és éter elegyéből átkristályosítva változatlan. 29. példa N-(3-Metoximetil-furfuril)-3-hidroxi-morfinán [f) eljárásváltozat] 1.0 g N-(3-metoximetil-furfuril)-3-benzoiloxi-morfinánt 20 ml metanollal és 20 ml 2 n nátriumhidroxidoldattal 30 percig visszafolyatás közben forralunk. Ezután vízzel hígítjuk, és hozzáadunk 50 ml 2 n ammóniumklorid-oldatot. A keveréket 3 ízben 50—50 ml kloroformmal extraháljuk, majd az egyesített kloroformos kivonatokat 50 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot a 17. példával analóg módon vizes metanolból kristályosítjuk. Kitermelés 0,65 g. Olvadáspont 163°. 30. példa (+)-2 ’-Acetoxi-5,9a-dimetil-2-(3 -metoximetil-furfuril)-6,7-benzomorfán-oxalát fg) eljárásváltozat] 0,7 g 5,9a-dimetil-2’-hidroxi-2-(3-metoximetil-furfuril)- 6,7-benzomorfán-hidrokloridot (8. példa) összerázunk 25 ml vízzel, 5 ml 2 n ammóniaoldattal és 25 ml kloroformmal. A kloroformos réteget választótölcsérben elválasztjuk, és a vizes réteget 25 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatot vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék a felhasznált hidrokloridnak megfelelő bázisból áll. Acetilezéshez a bepárlási maradékot 5 ml ecetsavanhidriddel 30 percig forró vízfürdőn melegítjük. Ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot 20 ml vízzel és 20 g jéggel 3 percig keverjük, majd 50 ml étert adunk hozzá, és jég jelenlétében 2n ammóniával meglúgosítjuk. Az éteres fázist elválasztjuk és a vizes fázist ismét éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatot vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kevés vízmentes etanolban oldjuk, az oldatot oxálsawal megsavanyítjuk. Az oldathoz zavarosodásig vízmentes étert adunk. Az oxalát kikristályosodik, amelyet leszívatunk, 1 :1 arányú etanol-éter-eleggyel, majd éterrel mossuk. 80°-on -szárítva 0,4 g, cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 86-88°, etanol és éter elegyéből átkristályosítva változatlan. 31. példa 5,9a-Dimetil-2’-metoxi-2-(2-metoximetil-furil-3-metil)-6,7-benzomorfán-hidroklorid [h) eljárásváltozat] 3,4 g (0,01 mól) 5,9a-dimetil-2’-hidroxi-2-(2- -metoximetil-furil- . 3-metil)-6,7-benzomorfánt vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk. Az oldathoz 80 ml (0,015 mól) éteres diazometán-oldat-felesleget adunk. A reakciókeveréket 5 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a diazometán elbontására 5 ml 2 n sósavat adunk hozzá, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml kloroformmal feloldjuk, és az oldatot 2 ízben 20 ml 2 n káliumhidroxid-oldattal, majd 3 ízben 20 ml vízzel mossuk. Ezután nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A száraz maradékot a 2. példával analóg módon hidrokloriddá átalakítjuk, és az ott megadottak szerint kristályosítjuk. Kitermelés 2,7 g (69%). Olvadáspont 141-143°, átkristályosítva 143-144°. Gyógyszerkészítmények A) példa Tabletták Egy tabletta tartalmaz: 5,9ö-dimetil-2-(2-metoximetil-furil-3-metil)-2’-hidroxi-6,7- -benzomorfán-metánszulfonát 50 mg tejcukor 95 mg kukoricakeményítő 45 mg kolloid kovasav 2 mg magnéziumsztearát 3 mg oldható keményítő 5 mg 200 mg Előállítás A hatóanyagot a segédanyagok egy részével összekeverjük, és az oldható keményítő vizes olda-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
