176463. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzobiciklononém-származékok előállítására
7 176463 S A találmány szerinti vegyületek nitrogénoxidjait úgy készítjük, hogy az (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket hidrogénperoxiddal vagy perecetsawal oxidáljuk. A találmány szerinti új vegyületek, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóik, ahogy már említettük, értékes étvágycsökkentő hatást mutatnak. Az (I) általános képletű vegyületek hosszú ideig tartó orális adagolása nem okoz eltérést az étvágycsökkentő hatásban. Az (I) általános képletű vegyületek, különösen az (I) általános képletnek megfelelő 11-szín-izomerek, ezenkívül mérsékelt gyulladásgátló hatást is tanúsítanak. Ezenkívül depresszióellenes hatás is jellemzi az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek általános farmakológiái profilját. A találmány szerinti vegyületek orálisan, parenterálisan és lokálisan (ez utóbbi beadási mód főként gyulladásgátlás céljából) alkalmazhatók, a napi adag 0,005-50 mg, előnyösen 0,01-10 mg nagyságrendben változik testúly-kilogrammra számítva. Megfelelő segédanyagokkal keverve az (I) általános képletű vegyületek szilárd adagolási egységekké, így pilulákká, tablettákká sajtolhatok vagy kapszulákba tölthetők. Alkalmas folyadékokkal elegyítve az (I) általános képletű vegyületek injekciós készítmények, így oldatok, szuszpenziók vagy emulziók, alakjában is alkalmazhatók. Topikílis célra a vegyületeket kenőcsökbe vagy krémekbe is bedolgozhatjuk. Előnyösek azok az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek, amelyekben R, és R2 hidrogénatom vagy metil-csoport és/vagy a benzolgyűrű egy vagy két halogénatommal van helyettesítve és/vagy R3 hidrogénatom, (1—8 szénatomos) rövidszénláncú alifás acil-csoport vagy valamely kis szénatomszámú aralifás acil-csoport, így benzoil-csoport. A kiindulási anyagok és a találmány szerinti vegyületek előállítását a következő példákon mutatjuk be. Kiindulási anyagok A 4-exo- és 4-endo-hidroxi-, valamint a 4-exo- és 4-endo-benziloxi-8-klór-benzo[b]biciklo[3.3.1 ]nonen-ll-on előállítását 6-klór-2-tetral ónból kiindulva írjuk le. Más (II) általános képletnek megfelelő kiindulási anyagokat hasonló módon állítunk elő. A) 6-kíór-2-tetralon-pirrolidin-enamin 260 g 6-klór-2-tetralon 1,5 liter benzol és 208 ml pirrolidin elegyével készített oldatát nitrogéngáz légkörben 2,5 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk és a képződött vizet egy Dean és Stark vízleválasztóval különítjük el. A reakcióelegyet szárazra pároljuk csökkentett nyomáson és a desztilláció végén nitrogéngázzal átmossuk a készüléket. A maradékot hexánnal trituráljuk és ily módon 276 g 6-klór-2-tetralon-pirrolidin-enamint kapunk. Op. 121—122 °C. Kitermelés 82%. B) 8-klór-4-hidroxi-benzo[blbiciklo[3.3.1]nonen-11-on B)l. 390 g 6-klór-2-tetralon-pirrolidin-enamint 10 perc leforgása alatt adagonként hozzáadunk 214 ml akrolein 3,0 liter metiléndikloriddal készített és -50 °C és -55 °C közötti hőmérsékletre hűtött oldatához keverés közben. A reakcióelegyet 30 percig keverjük —50 °C és —55 °C közötti hőmérsékleten, utána a hőmérsékletet 3 óra alatt +5 °C-ig hagyjuk emelkedni. Ezután 420 ml vizet, ezt követően pedig 400 ml 5 n sósavat adunk a reakcióelegyhez és a keletkező kétfázisú elegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd éjszakán át állni hagyjuk. A rétegeket szétválasztjuk és a vizes réteget metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos kivonatokat 1 n sósavval, majd telített vizes konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. Ily módon (közelítőleg 60 :40 arányban) 8-klór-4-exo- és 8-klór-4-endo-hidroxi-benzo[b]biciklo[3.3.1]nonen-l 1-ont kapunk olaj alakjában 371 g mennyiségben. B)2. 389 ml akroleint keverés közben hozzáadunk 738 g 6-klór-2-tetralon 738 ml tetrahidrofurán és 738 ml trietilamin elegyével készített oldatához nitrogéngáz légkörben és az elegyet visszafolyatás közben 2,5 óra hosszat forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a trietilamint végül azeotrópos desztilláció útján toluollal kinyerjük, összesen 2,75 liter toluolt alkalmazunk 250 ml-es adagokban. A kapott 810 g nyers kétől-elegyet toluolban oldjuk, alumíniumoxidon keresztül szűrjük és az eluátumot bepároljuk. Ily módon 792 g olajos elegyet kapunk, amely (közelítőleg 60 :40 arányban) 8-klór-4-exo- és 8-klór-4-endo-hidroxi-benzo[b]biciklo[3.3.1]nonen-l 1-ont tartalmaz. C) 4-exo- és 4-endo-benzoiloxi-8-klór-benzo[b ]b iciklo[ 3.3.1]nonen-ll-on 52 g 8-klór4-exo- és 8-klór-4-endo-hidroxi-benzo[b]biciklo[3.3.1 ]nonen-l 1-on 104 ml piridinnel készített oldatát keverés közben 2 °C-ra hűtjük és cseppenként hozzáadunk 30,5 ml benzoilkloridot. miközben a hőmérsékletet 10 °C alatt tartjuk. A keverést 5-10°C-on 3,5 óra hosszat folytatjuk. Ezután vizet adunk a hűtött elegyhez keverés közben a termék kicsapása érdekében, amelyet metiléndikloridban oldunk, az oldatot 2 n sósavval, majd vízzel mossuk 7-es pH eléréséig, utána szárítjuk és bepároljuk. Ily módon 62 g terméket kapunk, amely (közelítőleg 60:40 arányban) a 4-exo- és 4-endo-benzoiloxi-8-klór-benzo[b]biciklo[3.3.1]nonen-ll-on elegye. A termék metiléndikloriddal készített oldatát alumíniumoxid-oszlopon szűrjük, a szűrletet betöményítjük és a maradékot metiléndiklorid-ciklohexán-elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 26 g tiszta 4-exo-benzoiloxi-8-klór-benzo[b]biciklo[3.3.1]nonen-11-ont kapunk, amelynek az olvadáspontja 184-186 °C. Az anyalúgot kromatografáljuk alumíniumoxidon és így még 7,5 g tiszta 4-exo-benzoiloxi-8-klór-benzo[b]biciklo[3.3.1 ]nonen-l 1-ont és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
