176454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4- dihidropiridin-származékok előállítására
9 176454 10 1. lépés: 960 ml metanolban 80,5 g fémnátriumot oldunk, és az oldatot 470 ml végtérfogatra bepároljuk. A kapott metanolos nátriummetoxid-szuszpenzióba 129 g 2,2-diklórecetsavat csepegtetünk olyan ütemben, hogy az oldószer enyhe forrásban legyen. A beadagolás után a reakcióelegyet 3,5 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk, majd az oldatot 10 °C-nál alacsonyabb hőmérsékletre hűtjük, és az oldatba ezen a hőmérsékleten fél óra alatt 200 ml metanol és 100 g vizes sósav elegyét csepegtetjük. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hűtés közben (10°C-nál alacsonyabb hőmérsékleten) semlegesítjük. A semlegesítéshez 32 g fémnátriumból és 400 ml metanolból előállított metanolos nátrium-metoxid-oldatot használunk fel. A kivált csapadékot leszűrjük és 150 ml metanollal mossuk. A szűrletet egyesítjük a mosófolyadékkal, és az elegyet 30 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 1 x200 ml, majd 2x100 ml benzollal dekantálás közben extraháljuk. A benzolos oldatokat egyesítjük, csökkentett nyomáson oldószermentesítjük, és a maradékot csökkentett nyomáson frakcionáltan desztilláljuk. Olajos termékként 89,5 g 2,2-dimetoxi-ecetsav-metilésztert kapunk, fp.: 68-69 °C/20 Hgmm. Egy további műveletben 18,28 g fémnátriumot 300 ml metanolban oldjuk, és a metanolt csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot körülbelül 700 ml vízmentes toluolban szuszpendáljuk, és a szuszpenziót atmoszferikus nyomáson 200 ml végtérfogatra bepároljuk. A kapott, metanolmentes, toluol os nát rium-metoxid-szuszpenzióba 50-60 °C-on, körülbelül 50 perc alatt 88,8 g, a fentiek szerint előállított 2,2-dimetoxi-ecetsav-metilészter és 58,8 g ecetsav-metilészter elegyét csepegtetjük. A beadagolás után a reakcióelegyet 2,5 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, ecetsav és jeges víz keverékébe öntjük, és a savas elegyet keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson oldószermentesítjük. Az olajos maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. Olajos termékként 82,27 g 4,4-dimetoxi-acetecetsav-metilészter t kapunk, fp. : 88-91 °C/5 Hgmm. 2. lépés: 5,0 g 2-ciano-benzaldehid, 7,39 g 4,4-dimetoxi-acetecetsav-metilészter, 0,458 g ecetsav és 15 ml benzol elegyéhez 20 perces időközönként három egyenlő részletben 390 mg piperidin 5 ml benzollal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, miközben a képződő vizet azeotrop desztillációval eltávolítjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 50 ml benzol és 30 ml víz keverékével összerázzuk, és a szerves fázist elválasztjuk. A szerves fázist híg, vizes nátrium-hidro-1. példa génkarbonát-oldattal mossuk, és a mosófolyadékot 30 ml benzollal extraháljuk. A benzolos oldatokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson oldószermentesítjük. A kapott, 14,8 g súlyú olajos maradékot 200 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 25 :1 térfogatarányú benzol : etilacetát elegyet használunk. Olajos termékként 6,90 g 2-(2-ciano-benzilidén)-4,4-dimetoxi-acetecetsav-metilésztert kapunk, amely vékonyrétegkromatográfiás elemzés és NMR-spektrum alapján két sztereoizomer elegye. NMR-spektrum vonalai (CDC13): 6 =3,4 (3H, s), 3.48 (3H, s), 3,78 és 3,90 (3H, mindkettő s), 4,83 és 5,09 (1H, mindkettő s), 7,43—7,8 (4H, m), 8,0 és 8,15 (1H, mindkettő s) ppm. 3. lépés: 6,8 g, a fentiek szerint előállított 2-(2-ciano-benzilidén)-4,4-dime toxi-acetecetsav-metüésztei és 2,98 g 3-amino-krotonsav-metilészter elegyét 2 órán át körülbelül 60 °C-on keverjük, majd a reakcióelegyet fokozatosan 100— 103°C-ra melegítjük, és 10 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakció folyamán az elegyhez a képződött kristálytömeg feloldására 3 ml n-propanolt adunk. A reakcióelegyet 9 ml diizopropiléter és 3 ml metanol elegyében oldjuk, és az oldatot állni hagyjuk. Az elegyből finom, halványbarna kristályok formájában 6,39 g 2-metil-4-(2-ciano-fenil)-6-dimetoximetil-1,4- -dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetilészter válik ki. A kivált termék egy részét diizopropiléter és metanol 1 : 1 térfojjatarányú elegyéből átkristályosítjuk. 133—134,5 C-on olvadó, tiszta, kristályos terméket kapunk. NMR-spektrum vonalai (CDC13): § =3,4 (3H, s), 3.48 (3H, s), 3,78 és 3,9 (3H, s), 4,83 és 5,09 (1H, s), 7,43-7,8 (4H, m), 8,0 és 8,15 (1H, s) ppm. 2. példa 1. lépés: 4,92 g 2-formil-benzoésav-metilészter, 7,2 g 4,4-ietoxi-acetecetsav-etüészter, 0,36 g xetsav és 15 ml benzol elegyéhez 20 percenként, három egyenlő részletben 306 mg piperidin 5 ml benzollal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, eközben a képződött vizet azeotrop desztillációval eltávolítjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 25 ml benzollal hígítjuk, vízzel háromszor mossuk, majd egymás után híg, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, vízzel és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. Az oldatot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Vöröses, olajos maradékként 12,7 g nyers 2-(2-metoxikarbonil-benzilidén)-4,4-dietoxi-acetecetsav-etilésztert kapunk, amit közvetlenül felhasználunk a következő műveletben. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
