176452. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ß-daunozaminil-nukleozidok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
MAGYAR nepköztarsasäg SZABADALMI LEÍRÁS 176452 Bejelentés napja: 1976. XII. 13. (FA—995) Nemzetközi osztályozás: C 07 H 19/06, C 07 H 19/16 Nagy-britanniai elsőbbsége: 1975. XII. 18. (51967/75) ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1980. VIII. 28. Megjelent: 1981. VIII. 31. Feltalálók: Szabadalmas: Lazzari F.ttore vegyész, Arcamone Federico vegyész, dr. di Marco Aurelio Societa Farmaccutici Italia sebész, Milánó, Olaszország S.p.A., Milánó, Olaszország Eljárás j3-daunozaminil-nukleozidok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására 1 A találmány tárgya eljárás a daunozamin (3-amino-2,3,6-tridezoxi-L-lyxo-hexopiranóz) — amely a daunorubicin és doxorubicin antitumor-antibiotikumok cukorrészét képezi - új nukleozidjainak előállítására. 5 A találmány szerinti eljárással előállítható 0-daunozaminil-nukleozidok az (I) általános képletnek felelnek meg, ahol R (II) vagy (III) képletű csoportot jelent. Kísérletek igazolták, hogy az említett vegyületek az ember rákos daganatainak kezelésére 10 eredményesen felhasználhatók. Az új vegyületek előállításához (IV) általános képletű vegyületeket használhatunk fel kiindulási anyagként. Az R’ helyén trifluoracetilcsoportot és R” helyén klóratomot tartalmazó (IV) általános 15 képletű vegyület, a 3,4-bisz-triíluoracetil-a-daunozaminil-klorid Arcamone módszerével [Arcamone et al., „Adriamycin, New Drug Symposium”, San Francisco, 1975] Január 15-16.] állítható elő, az R’ és R” helyén trifluoracetil-csoportot tartalmazó 20 (IV) általános képletű vegyületet, a 3,4-diacetil-a-daunozaminil-acetátot szintén Arcamone és munkatársai [Gazzette 1970, 100, 949-989. old.] írták le első ízben. 25 A találmány értelmében előállított új nukleozídok kiváló farmakológiai sajátságokkal rendelkeznek. Állatkísérletekben azt találtuk, hogy a vegyületek a daunorubicin és a doxorubicin antitumor hatásával szinergizmust mutatnak. Ennek meg- 30 2 felelően célszerűen alkalmazhatók az emberi tumorok gyógykezelésében. Az új, (I) általános képletű ß-daunozaminil-nukleozidokat úgy állítjuk elő, hogy 3,4-bisz-trifluoracetil-daunozaminil-kloridot 4-benzoil-2,4-bisz-trimetilszilil-citozinnal összeolvasztunk, illetve benzoil-adeninnel oldószerben, előnyösen metiléndikloridban molekulaszűrő jelenlétében reagáltatunk, az így kapott kondenzált, N,0-védett nukleozidról a cukorrész O-trifluoracetil-védőcsoportját és N-trifluoracetil-védőcsoportját egyszerre vagy egymás után lehasítjuk, majd a kívánt szabad /J-daunozaminil-nukleozidot elkülönítjük. A 9-(ß-daunozaminiliadenin előállításakor például úgy járhatunk el, hogy a 3,4-bisz-trifluoracetil-daur.ozaminil-kloridot metilénkloridban oldjuk és szobahőmérsékleten, vízelvonó szerként használt molekulaszűrő jelenlétében N-benzoil-adeninnel reagáltatjuk. A közti termékként kapott védett nukleozidot metanolos ammóniával hidrolizáljuk, amikoris a szabad nukleozidot kapjuk. Az 1 -(ß-daunozaminil)-citozint előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a 3,4-bisz-trifluoracetil-daunozaminil-kloridot vákuumban 4-benzoil-2,4-bisz-trimetil-szilil-citozinnal összeolvasztjuk, majd a kapott védett nukleozidról a védőcsoportokat metanolos ammóniával lehasítjuk A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük közelebbről. 176452
