176446. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefam- vagy cefem- szulfoxidok redukálására
5 176446 6 ként keletkező bróm és a cefalosporin-vegyület reakciójából, valamely „brómfelvevő” anyagot használunk a reakcióelegyben, amely reagál a képződő brómmal vagy hatástalanítja azt. A találmány szerinti reakció kivitelezésénél a hőmérséklet nem kritikus, például a szulfoxid redukcióját -25 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten vitelezhetjük ki. Előnyösen a reakció végrehajtására alkalmas hőmérséklet 0 °C és körülbelül 30 C között van. Az előzőekben már említettük, hogy legalább 2 mólegyenértéknyi acilbromidra van szükség a teljes redukcióhoz, előnyös azonban, ha 2—3 mól acilbromidot alkalmazunk 1 mól cefalosporin-szulfoxidra számítva. Az eljárást előnyösen lényegében vízmentes reakciókörülmények között hajtjuk végre, nem szükséges azonban, hogy a reakciót teljesen száraz közegben játszassuk le, a reakcióelegyben csekély mennyiségű víz elviselhető. Ahogy már említettük, a szulfoxid redukcióját valamely közömbös oldószerben végezzük. A „közömbös oldószer” megjelölés olyan szerves oldószerekre vonatkozik, amelyekben a cefalosporin-szulfoxid legalább részben oldható és amelyek nem vesznek részt a reakcióban, például nem reagálnak a cefalosporin-szulfoxiddal. Nagyszámú szerves oldószer használható a találmány szerinti eljárás kivitelezésénél. Az alkalmazható oldószerek például a következők lehetnek: klórozott szénhidrogén-oldószerek, így a metilénklorid, kloroform, diklóretán és triklóretán, szerves nitrilek, például acetonitril, propionitril és butironitril, éter-oldószerek, például tetrahidrofurán, dioxán, etilénglikoldimetiléter, dietiléter és dibutiléter, ketonok, például aceton, metiletilketon, észterek, például rövidszénláncú alkanoloknak rövidszénláncú karbonsavakkal alkotott észterei, így etilacetát, metilacetát, izoamilacetát, metilbutirát és etilpropionát. Az amid-oldószerek a szerves kémiában szokásosan alkalmazott oldószerek lehetnek, például a dimetilformamid és a dimetilacetamid. Ezek az oldószerek önmagukban vagy az említett oldószerekkel együtt alkalmazhatók a találmány szerinti eljárásnál. Oldószer-elegyek szintén használhatók a találmány szerinti eljárásnál. A cefalosporin-szulfoxid redukálását, ahogy már említettük, valamely brómfelvevő anyag jelenlétében vitelezzük ki előnyösen, „brómfelvevő anyag” megjelölés olyan szerves anyagokra vonatkozik, amelyek könnyen reagálnak brómmal. Brómfelvevő anyagokként például a következő anyagok használhatók: alkének, cikloalkének, diének, ciklodiének, alkilének, bicikloalkének vagy olyan helyettesített aromás szénhidrogének, amelyek brómmal való elektrofil szubsztitúciója könnyen végbemegy, például a monohidrofenolok, a monohidro- és políhidrofenolok éterei és észterei. Brómfelvevő anyagként olyan szerves foszfitok is alkalmazhatók, amelyek a brómmal komplexet alkotnak és így hatástalanná teszik a brómot a további reakció szempontjából. Ahogy az előző leírásból kitűnik, a redukálószerként említett acilbromidot a brómfelvevő anyag is tartalmazhatja, illetve az acilbromid redukálószer és a brómfelvevő anyag ugyanez lehet. így például valamely telítetlen karbonsavbromid, így a krotonilbromid vagy valamely acetilénes karbonsavbromid, például a propargilsavbromid, mind redukáló szerként, mind pedig brómfelvevő szerként szolgálhat telítetlen jellege következtében. A találmány szerinti eljárás kivitelezésénél valamely* cefalosporin-szulfoxidot közömbös oldószerben oldunk vagy szuszpendálunk, a brómfelvevő anyagot hozzáadjuk az oldathoz vagy a szuszpenzióhoz, majd a kapott elegybe bevisszük az acilbromidot. Az acilbromidot, amennyiben folyékony, tisztán vagy más változatban valamely közömbös oldószerben oldott állapotban visszük az elegybe. A reakcióelegyet mozgatjuk, például mindaddig keverjük, amíg a redukció teljessé nem válik. A redukció előrehaladását vékonyrétegkromatográfíával követhetjük. így például a reakcióelegyből időről-időre kis adagokat veszünk ki és összehasonlító vékonyrétegkromatográfiával követjük a kiindulási anyag fogyását és a termék képződését. A találmány szerinti eljárás széles területen alkalmazható a cefalosporin-szulfoxidok redukálására. Cefalosporin-szulfoxidok előállítására alkalmas módszerek jól ismertek a szakterületen. A szulfoxidok előállítását például persavakkal, így perecetsawal, perbenzoesawal és különösen m-klórperbenzoesavval történő oxidációval végzik. Szervetlen oxidálószerek is használhatók erre a célra, például nátriummetapeijodát vagy hidrogénperoxid. A találmány szerinti eljárásnál a következő cefalosporinok szulfoxidjait alkalmazhatjuk például: 7-fenilacetamido-3-etoxi-3-cefem-4-karboxilát, p-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-metilszulfoniloxi-3-cefem-4-karboxilát, p-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-metil-3-cefem-4-karboxilát, p-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-exometiléncefam-4-karboxilát, p-nitrobenzil-7-fenilacetamido-3-meti!-3-cefem-4--karboxilát, p-nitrobenzil-7-fenilacetamido-3-acetoximetil-3--cefem-4-karboxilát, p-nitrobenzil-7-fenilacetamido-3-exometilén-cefam-karboxilát, p-nitrobenzil-7-fenoxiacetamido-3-exometiléncefam-4-karboxilát. A cefalosporin-szulfoxidok redukálása a találmány szerinti eljárással az előzőekben megadott körülmények között végezhető, egyes reagensek és reakciókörülmények azonban előnyösek. Könnyű hozzáférhetősége miatt az acetilbromid egy előnyös redukálószer az acilbromidok közül és egy előnyös brómfelvevő szer valamely alkén, előnyösen egy 2-5 szénatomos alkén, így etilén-, propilén, butilén vagy amilén. Számos általában alkalmazott szerves oldószer használható a találmány szerinti eljárásnál, ezek közül a metilénklorid, tetrahidrofurán és az acetonitril vagy ezek elegyei bizonyultak különösen előnyösnek. Különböző oldószereknek a találmány szerinti eljárásnál való használatát a következőkben mutatjuk be: p-nitrobenzil-7-fenoxi-acetamido-3-exometi- 1 é n c e f am-4-karboxilát-szulfoxidot acetilbromiddal redukálunk amilén jelenlétében 0°C hőmérsékleten 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
