176356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3',4'-didezoxi-kanamicin B származékok előállítására
17 176356 18 ban és antibakteriális spektrumát tekintve az autentikus 3’,4’-didezoxi-kanamicin B-vel azonos 3’,4’-didezoxi-kanamicin B-monokarbonátot nyerünk. 12. példa 1. 0 °C-on 4 ml etil-aminban feloldunk 26 mg, az 1. példa 10. pontjában leírt módon nyert penta-N-tozil-3 ’,4’-didezoxi-3 ’-én-kanamicin B-t, az oldathoz hozzáadunk kb. 5 mg fém lítiumot, és 3 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk az elegyet. A továbbiakban a 7. példában leírt módon eljárva 9,6 mg 3’,4’-didezoxi-kanamicin B-monokarbonátot nyerünk. 2. 0,5 ml vízben feloldunk 11,0 mg, a fent leírt módon nyert 3’,4’-didezoxi-3’-én-kanamicin B-t, az oldathoz hozzáadunk egy csepp ecetsavat, majd 2 mg platina-oxidot, 1 órán át 3,5 kg/cm2 hidrogénnyomáson, szobahőmérsékleten tartjuk az elegyet, majd megszűrjük, és ledesztilláljuk az oldószereket. CM—Sephadex C—25-tel töltött oszlopra visszük fel a maradékként nyert, szilárd halmazállapotú anyagot, vízzel kimossuk az oszlopot, és 0,03 normáltól 0,3 normálig változó töménységű vizes ammónium-hidroxid-oldattal gradiens elúciót végzünk. Frakciókba gyűjtjük az elutumot, az aktív frakciókat egyesítjük, és ledesztilláljuk róluk az oldószert. 9,8 mg, a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokban és antibakteriális spektrumát tekintve az autentikus 3’,4’-didezoxi-kanamicin B-vel azonos 3’,4’-didezoxi-kanamicin B-monokarbonátot nyerünk. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I képletű 3’,4’-didezoxi-kanamicin B előállítására, azzal jellemezve, hogy a) kanamicin B-t — valamely R3S02X általános képletű — ahol az R3 rövidszénláncú alkil- vagy fenü— (CH2)n — általános képletű csoport, ahol n értéke 0—4 és az X halogénatom -szulfonsav-halogeniddel reagáltatunk, valamely bázis jelenlétében, a kapott V általános képletű - ahol az R1 jelentése R3-S02 -csoport, ahol az R3 jelentése a fent megadott — penta-N-szulfonilezett kanamicin B-t a 4”- és 6”-helyzetben levő hidroxilcsoportok átmeneti megvédése céljából valamely ciklohexilidénező szerrel reagál tatjuk, az így keletkezett VI általános képletű — ahol az R1 jelentése rövidszénláncú alkilszulfonil- vagy fenil-(CH2)n-S02 csoport, ahol n értéke 0^1 és Z ciklohexilidén-csoport - vegyületeket — valamely R3S02X általános képletű - ahol az R3 és az X jelentése a fent megadott - szulfonsav-halogeniddel, amely lehet azonos vagy eltérő attól a szulfonsav-halogenidtől, amelyet az első szulfonilezésnél használtunk, reagáltatjuk, a kapott VII általános képletű - ahol az R1 és a Z jelentése a fent megadott, R1 a jelentése megegyezik R1 jelentésével, de lehet R -tői eltérő is, és az R2 hidrogénatom, rövidszénláncú alkilszulfonilcsoport vagy fenil—(CH2)n—S02 csoport, ahol n értéke 0—4 ,- vegyületet valamely fémjodiddal kezeljük, az így kapott VIII általános képletű — ahol az R1, Z és az R2 jelentése a fent megadott - 3’,4- -telítetlen származékokat hidrogénezzük, az így kapott IX általános képletű — ahol az R1, Z és az R2 jelentése a fent megadott — vegyületeket, önmagában ismert módon kezelve eltávolítjuk a Z védőcsoportot, majd az így nyert II általános képletű - ahol az R1 és R2 jelentése a fent megadott — vegyületeket ammóniában, valamely rövidszénláncú alkil-aminban, vagy ezek elegyében mint oldószerben egy alkálifémmel vagy alkáliföidfémmel reagáltatjuk, vagy b) valamely III általános képletű - ahol R1 és R2 a fent megadott - vegyületet ammóniában, valamely rövidszénláncú alkil-aminban, vagy ezek elegyében mint oldószerben egy alkálifémmel vagy alkáliföidfémmel reagáltatunk, és a IV képletű 3’,4’-didezoxi-3’-én-kanamicin B-hez jutunk, amelyet azután katalitikusán hidrogénezünk, vagy c) valamely II általános képletű - ahol R1 és R2 a fent megadott - vegyületet ammóniában, valamely rövidszénláncú alkil-aminban, vagy ezek elegyében mint oldószerben egy alkálifémmel vagy alkáliföidfémmel reagáltatunk. 2. Az 1. igénypont c) eljárásváltozatának foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan II általános vegyületből indulunk ki, ahol R1 metil-szulfonil-, tozil- vagy benzil-szulfonil-csoport, és R2 az 1. igénypontban megadott. 3. Az 1. igénypont c) eljárásváltozatának foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy alkálifémként lítiumot vagy nátriumot használunk. 4. Az 1. igénypont c) eljárásváltozatának foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az alkálifémet vagy alkáliföldfémet a II általános képletű vegyületre számított 10—100-szoros moláris feleslegben alkalmazzuk. 5. Az 1. igénypont c) eljárásváltozatának foga - natosítási módja, azzal jellemezve, hogy -80 °C és +50 °C közötti hőmérsékleten végezzük a reakciót. 6. Az 1. igénypont a) eljárásváltozatának foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy először önmagában ismert módon lehasítjuk a VIII általános képletű vegyületekről a Z csoportot, ezután ammóniában, valamely rövidszénláncú alkil-aminban, vagy ezek elegyében mint oldószerben egy alkálifémmel vagy alkáliföldfémmel kezeljük az előző műveletben nyert vegyületet, és ezáltal lehasítjuk az R1 és RJ védőcsoportokat, majd a nyert vegyület hidrogénezése útján állítjuk elő a 3’,4’-didezoxi-kanamicin B-t. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
