176356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3',4'-didezoxi-kanamicin B származékok előállítására
7 176356 S Ezt követően valamely alkalmas szerves oldószerben, mint például dimetil-formamidben, például 50 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten ’15 perc és 3 óra közötti ideig valamely fém-bromiddal vagy -jodiddal, előnyösen nátrium-jodiddal kezeljük az előző teakciólépésben nyert terméket, ekkor a 3’- és 4’-helyzetben levő szulfoniloxicsoportok lehasadnak, és a 3’,4’-telítetlen származékot (a 3’-én-származékot) nyerjük. fiy módon juthatunk a 3’,4’-telítetlen származékhoz, amelyet ezután bármely ismert módszerrel, például előnyösen az 1 349 302 számú nagybritanniai szabadalmi leírásban, vagy a 7595/75 számú japán szabadalmi leírásban leírt katalitikus hidrogénezési módszerrel redukálva nyerjük a megfelelő penta-N-szulfonil-4”,6”-0-védett-3’,4’-didezoxi-kanamicin B-t. A 4”- és 6”-helyzetben levő hidroxilcsoportok védőcsoportjának eltávolítása céljából a terméket a védőcsoport természetétől függő valamely ismert módszerrel a szabad hidroxilcsoportokat tartalmazó származékká alakítjuk át, és ily módon nyerjük a II általános képletű vegyúletét. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint a III általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a 3’- és 4’-helyzetben levő hidroxilcsoportokon levő védőcsoportok eltávolítására fent leírt módszerrel kezeljük a fent leírt módon előállított 3’,4’-telítetlen származékot. A találmány szerinti a) eljárás változat egyik előnyös kivitelezési változata szerint kanamicin B-ből kiindulva az alább részletezett műveletek egymás utáni elvégzése útján állíthatunk elő 3 ’,4’ •didezoxi-kanamicin B-t:- bázis jelenlétében valamely R3 S02 X általános képletű, ahol az R3 és X a fenti, szulfonsav-halogeniddel reagáltatjuk a kanamicin B-t, ily módon az V általános képletű, ahol valamennyi R1 jelentése —S02 R3 -csoport, ahol az R3 jelentése a fent megadott, penta-N-szulfonilezett kanamicin B-származékokhoz jutunk, — a 4”- és 6”-helyzetben levő hidroxilcsoportok védése céljából valamely ciklohexilidénező-szerrel reagáltatjuk az V általános képletű szulfonilezett vegyületeket, ily módon a VI általános képletű, ahol az R1 jelentése a fent megadott, és Z ciklohexilidéncsoport, vegyületeket nyerjük,- ezután valamely R3S02X általános képletű, ahol az R3 és az X jelentése a fent megadott, szulfonsav-halogeniddel, amely lehet ugyanaz vagy más, mint az első szulfonilezésnél használt szulfonsav-halogenid, reagáltatjuk a VI általános képletű vegyületeket, és ily módon a VII általános képletű, ahol az R1 és a Z jelentése a fent megadott, R1 a jelentése ugyanaz, mint R‘-é, és lehet azzal azonos vagy attól eltérő, és R2 hidrogénatom vagy az R1 a-csoport, vegyületekhez jutunk, — a VII általános képletű vegyületeket valamely fém-jodiddal kezelve nyeljük a VIII általános képletű, ahol az R1, Z és R2 jelentése a fent megadott, 3’,4’-telítetlen vegyületeket,- majd a VIII általános képletű vegyületek hidrogénezése útján előállítjuk a IX általános képletű, ahol az R1, Z és R2 jelentése a fent megadott, vegyületeket,- ezt követően önmagában ismert módon eltávolítjuk a IX általános kéjpletű vegyületekből a Z védőcsoportot, ily módon a II általános képletű, ahol R1 és R2 jelentése a fent megadott, vegyületekhez jutunk,- és végül ammóniában, valamely rövidszénláncú alkil-aminban vagy ezek elegyében mint oldószerben valamely alkálifémmel vagy alkáliföldfémmel reagáltatjuk a II általános képletű vegyületeket, így valamennyi R1 és R2 védőcsoportot eltávolítjuk, és a 3’,4’-didezoxi-kanamicin B-hez jutunk. A találmány szerinti a) eljárásváltozat ezen legutóbb részletezett előnyös kivitelezésig változatát szükség esetén olyan módon is végrehajthatjuk, hogy először önmagában ismert módon'eltávolítjuk a Z védőcsoportot a Vili általános képletű 3’,4’-telítetlen vegyületek 4”- és 6”-helyzetben levő hidroxilcsoportjairól, ezután az ily módon nyert vegyületről ammóniában, valamely rövidszénláncú alkil-aminban vagy ezek elegyében mint oldószerben valamely alkálifémmel vagy alkáliföldfémmel eltávolítjuk az R1 és R2 védőcsoportokat, majd a nyert vegyidet katalitikus hidrogénezése útján jutunk a 3’,4’-didezoxi-kanamicin B-hez. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. 1. példa 1. Penta-N-tozil-kanamicin B (X képlet, ahol a Ts tozilcsoport) 55 ml vízben feloldunk 5,4 g kanamicin B-t (a szabad bázist), az oldathoz hozzáadunk 6,7 g nátrium-karbonátot, majd 110 ml dioxánt. Ezután jeges hűtés mellett 13 g (a kanamicin B-re számított kb. hatszoros moláris mennyiségű) tozil-kloridot adunk az elegyhez, majd 10 órán át jeges fürdőben kevertetjük. Kb. 45 °C-os hőmérsékleten, csökkentett nyomáson betöményítjük a reakcióelegyet, és vízre öntjük a sűrítményt. Kiszűrjük a kivált szilárd halmazállapotú anyagot, vízzel semlegesre mossuk, utána dietil-éterrel mossuk és megszárítjuk. Ily módon 13,8 g nyersterméket nyerünk. Oszlop-kromatográfiás úton (szilikagél, eluens: kloroform és etanol 10:1 arányú elegye) tisztítva 10,2 g (73%) terméket nyerünk. 2. Penta-N-tozil-4”, 6”-0-ciklohexilidén-kanamicin B (VI képlet, ahol a Ts tozilcsoport) 17 ml dimetil-formamidban feloldunk 170 mg penta-N-tozil-kanamicin B-t, majd hozzáadunk 53 mg gondosan megszárított p-toluol-szulfonsavat és 0,6 ml ciklohexanon-dimetil-ketált. 30 Hgnun nyomáson és 50 °C hőmérsékleten fél órán át 5 10 15 30 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
