176355. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3',4'-didezoxi-kanamicin b-származékok előállítására
7 176355 g úgy járunk el, hogy kanamicin B-ből kiindulva elvégezzük az alábbiakban ismertetett reakciólépéseket. Először ismert módon megvédjük a kanamicin B aminocsoportjait. E célból valamely ROCOC1 általános képletű - ahol az R a fenti, például metilcsoport — klórhangyasav-észterrel reagáltatjuk a kanamicin B-t, amelynek öt aminocsoportja ezáltal az -NHCOOR általános képletű uretáncsoporttá alakul, amint ezt a 7595/75 számú japán szabadalmi leírás ismerteti, és ily módon a XI általános képletű — ahol az R jelentése a fent megadott - penta-N-védett-kanamicin B-származékokhoz jutunk. A következő műveletben ugyancsak önmagában ismert módon megvédjük a 4”- és 6”-helyzetben levő hidroxilcsoportokat. E célból valamely ismert, a hidroxilcsoportok védésére szokásosan használt reagenssel, például egy alkilidénező-, arilidénező, ciklohexilidénező- vagy tetrahidro-piranilidénezőszerrel reagáltatjuk a XI általános képletű vegyületeket. Ilyen, a hidroxilcsoportok védésére alkalmas reagensek például az acetaldehid, 2’,2’-dimetoxi-propán, ánizsaldehid, benzaldehid, dimetil-acetál, tolualdehid, 1,1-dimetoxi-ciklohexán és az 1,1-dimetoxi-tetrahidro-pirán. Előnyösen valamely poláros szerves oldószerben, például dimetil-formamidban, katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsav jelenlétében, szobahőmérséklet körüli, például 15 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten végezzük a reakciót, időtartama 15—20 óra. Ily módon a hidroxilvédőcsoport szelektíven a 4”- és 6”-helyzetben levő hidroxilcsoportokra lép be, és a XII általános képletű —ahol az R jelentése a fent megadott, és a Z alkilidén-, arilidén-, ciklohexilidén- vagy tetrahidro-piranilidén-csoport — 4”,6”-0-védett származékhoz jutunk. Fontos, hogy e művelet során 30 °C alatt tartsuk a reakcióelegy hőmérsékletét, mert ennél magasabb hőmérsékleteken a reagens a 3’- és 4’-helyzetben levő hidroxilcsoportokat is megtámadhatja. Ezután a 2”- és 3’’-helyzetben levő hidroxilcsoportoknak valamely acil-típusú hidroxilcsoporttal való megvédése céljából acilezési reakcióba visszük a XII általános képletű vegyületeket. Ezt általában úgy végezzük, hogy piridinben feloldjuk a XII általános képletű vegyületeket, alacsony hőmérsékleten, előnyösen 5 °C alatti hőmérsékleten hozzáadunk az oldathoz valamely acilezőszert, például egy savkloridot, majd néhány órán át kevertetjük a reakcióelegyet. E célra előnyösen használható acilezőszerek például a 2—4 szénatomszámú alkánsavak kloridjai, mint például az acetil-klorid, vagy az aroil-kloridok, mint például a benzoil-klorid. Legelőnyösebben benzoil-kloridot használunk. Az 5 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten végzett acilezés során a 4Ï- és az 5-helyzetű hidroxilcsoportok nem lépnek reakcióba, mert ezek viszonylag kevéssé reakcióképesek- Ily módon ezzel a művelettel a XIII általános képletű - ahol az R és Z jelentése a fent megadott, és az X és Y egy-egy acílcsoport, például valamely alkanoil-, különösen rövidszénláncú alkanoilcsoport, például acetilcsoport, vagy valamely aroilcsoport, például benzoilcsoport — 2”,3’-diacil-származékokat nyerjük. Ha bizonyos célokra szükség van a 2”-monoalkilezett származékokra, tehát azon XIII általános képletű vegyületekre, ahol az X jelentése hidrogénatom, ezeket oly módon állíthatjuk elő, hogy enyhébb körülmények között végezzük az acilezési műveletet. így például benzoil-klorid használata esetén főtermékként nyerhetjük a 2”-monobenzoil-származékot oly módon, hogy 0 °C alatti hőmérsékleten, lassan, kis részletekben adjuk a reakcióelegyhez a benzoil-kloridot. Másrészt, ha egyszerre, 0 °C és szobahőmérséklet közötti, előnyösen 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten adjuk az elegybe a benzoil-kloridot, akkor, legalábbis főtermékként, a 2”,3’-dibenzoil-származékot nyerjük. Ha e művelet során a 2”-monoacilezett és a 2”,3’-diacilezett vegyületek keverékéhez jutunk, akkor e két terméket önmagában ismert módon, kromatográfiás úton, például szilikagéllemezeken, kloroform és metanol 2 :1 arányú elegyében futtatva, választhatjuk szét. Ezután a XIII általános képletű vegyületek 4’-helyzetben levő hidroxilcsoportját szulfonüezzük, és így a XIV általános képletű - ahol az R, Z, X és Y jelentése a fent megadott, és a W mezil-, tozil- vagy benzil-szulfonil-csoport — 4’-0-szulfonil-származékokhoz jutunk. Előnyösen oly módon végezzük ezt a műveletet, hogy piridinben mezil-kloriddal, tozil-kloriddal vagy benzil-szulfonil-kloriddal reagáltatjuk a XIII általános képletű vegyületeket. Legfeljebb 50 °C hőmérsékleten végezzük a 4’0-szulfonilezést. Legelőnyösebben mezü-kloridot használunk. Ezután a XIV általános képletű 4’-0-szulfonilezett származékokat valamely fém-alkoholáttal kezelve előállítjuk a fent említett, X általános képletű 3’,4’-j3-epoxi-származékot. Az epoxid előállítására előnyösen úgy járunk el, hogy valamely oldószerben, például vízben, valamely rövidszénláncú alkanolban, mint például metanolban vagy etanolban, dietilén-glikol-dimetil-éterben, szulfolánban, tetrahidro-furánban vagy dimetil-szulfoxidban feloldjuk a XIV általános képletű vegyületeket, valamely fém-alkoholát, általában valamely alkálifémvagy alkáliföldfém-alkoholát, mint például nátriumkálium- vagy lítium-alkoholát, különösen valamely rövidszénláncú alkoholból levezethető alkoholát, például nátrium-etilát vagy nátrium-metilát oldatához adjuk a fenti módon nyert oldatot, és alkalmas módon, 1 —3 órán át, szobahőmérsékleten, általában 15 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet. Az epoxidképzési reakcióban alkalmazott lúgos közegben a 2’’-helyzetben levő hidroxilcsoport Y védőcsoportja is lehasad, és így a X általános képletű 3’,4’ -epoxi-származékokban a 2”-helyzetben levő hidroxilcsoport újra szabad állapotba kerül. A X általános képletű 3’,4’-j3-epoxi-származékoknak megfelelő 3’,4’-a-epoxi-származékokat a fenti XIV általános képletű 4’-0-szulfonilezett származékoknak megfelelő 3’-0-tozil-származékokból, vagyis olyan XIV általános képletű vegyületekből nyerhetjük, ahol a W hidrogénatom és az X tozilcsoport, mégpedig a 3’,4’-epoxi-csoport kialakítására fent leírt módszerrel, tehát a kiindulási anyagoknak valamely alkálifém-alkoholáttal, például nát5 10 15 ao 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
