176334. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szekunder alkoholok dezoxidálására
11 176334 12 a) O-koleszteril-S-metil-xantát 3,86g koleszterol, 0,5g nátrium-hidrid 80%-os diszperziója, 20 mg imidazol és 50 ml tetrahidrofurán keverékét nitrogén atmoszférában keverés és visszafolyatás közben 3 óra hosszat forraljuk, majd hozzáadunk 3 ml szén-diszulfidot, és a visszafolyatás közben való forralást további 30 percig, majd 3 ml metil-jodid hozzáadása után további 30 percig folytatjuk. Ekkor a reakciókeverékhez 3 ml ecetsavat, majd vizet adunk, a rétegeket elválasztjuk, és a vizes réteget diklór-metánnal mossuk. Az egyesített szerves kivonatokat híg sósavval, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 40—60° forráspontú petroléter és benzol 1:1 tf. arányú elegyében oldjuk, és az oldatot kis kovasavgél oszlopon át szűrjük. A szüredéket bepárolva es a kapott maradékot dietil-éter és etanol elegyéből átkristályosítva O-koleszteril-S-metil-xantátoi kapunk. Olvadáspontja 126—128 °C. b) O-Ergoszteril-S-metil-xantát A 3. példa A) szakasza szerint eljárva, 4,1 g eigoszterolt tetrahidrofuránban nátrium-jodiddal és imidazollal, majd szén-diszulfiddal reagáltatunk, ezt követően metil-jodiddal és végül ecetsavval reagáltatunk. A kapott terméket a fent leírt módon elkülönítjük, mire O-ergoszteril-S-metil-xantátot kapunk. Ezt a nyers terméket petroléteres oldatban a 3. példa A) szakasza szerint kromatografálással tisztítjuk, és a kromatografált terméket dietil-éter és etanol elegyéből átkristályosítjuk, mire tiszta cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 144— -145 °C (bomlik). [a]p° =-52,1° (c = 5 g/cnr*, kloroformban). 3. példa 4. példa O-koleszteril-szeleno-benzoát 0,80 g szelénpor, 0,50 g nátrium-bór-hidrid és 40 ml etanol keverékét iners atmoszférában addig keverjük, amíg csaknem színtelen, víztiszta oldatot nem kapunk (ha szükséges, még több nátrium-bór-hidridet adunk hozzá). Ezután 0,4 ml ecetsavat adunk hozzá, az oldatot 0 °C-on hűtve hozzáadjuk 5,5 g 0-koleszteril-N,N-dimetil-benzimidinium-klorid 40 ml diklór-metán és 10 ml etanol elegyével készült oldatát. 30 percnyi szobahőmérsékleten való keverés után 100 ml diklór-metánnal hígítjuk, vizet adunk hozzá, és a rétegeket egymástól elválasztva, a vizes réteget diklór-metánnal mossuk. A szerves réteget és a kivonatokat egyesítve, híg sósavval, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül vízzel mossuk. Az oldatot magnézium-szulfáton szárítva, vákuumban bepárolva és a száraz maradékot diklór-metán és etanol elegyéből átkristályosítva 4,3 g (78%) O-koleszteril-szeleno-benzoátot kapunk. Olvadáspontja 160—162 °C. 5. példa transz-Ciklohexán-1,2-diol-l -benzoát-2-O-tiobenzoát 1. A 2. példa szerint eljárva, foszgénhez diklór-metánban hozzáadunk 11 g N,N-dimetil-benzamidot, és a kapott oldatot szobahőmérsékleten 17 óra hosszat állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. A száraz maradékot 75 ml diklór-metánban oldjuk, és az oldathoz keverés közben hozzáadjuk 7,5 g transz-l,2-ciklohexán-diol, 30 ml tetrahidrofurán és 30 ml diklór-metán keverékét. Ezután hozzácsepegtetünk 15 ml piridint, a keverést szobahőmérsékleten 30 percig tovább folytatjuk, majd a reakciókeveréket 100 ml diklór-metánnal hígítjuk, és 5 percig hidrogén-szulfidot vezetünk át rajta. A keverést további 2 óra hosszat folytatjuk, majd a reakciókeveréket vízzel hígítjuk, a rétegeket elválasztjuk, a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített szerves rétegeket és mosófolyadékokat sósavval, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. Magnézium-szulfáton szárítva, vákuumban bepárolva és a maradékot diklór-metán és petroléter-elegyéből átkristályosítva 12,1 g (80%) transz-ciklohexán-l,2-diol-mono-O-tiobenzoátot kapunk. Olvadáspontja 104-106 °C. 2. Transz-ciklohexán-1,2-diol-monotiobenzoátot piridinben szobahőmérsékleten benzoil-kloriddal reagáltatunk. A reakciókeveréket bepárolva és a száraz maradékot metanolból átkristályosítva, transz- c iklohexán-1,2-diol-1 -benzoát-2-O-t iobenzoátot kapunk. Olvadáspontja 71—73 °C. 6. példa 1,3,2 ’,6’ ,3 ”-Penta-N -benzil-oxi-karbonil-2 ”-0- -tiobenzoil-gentamicin C2 2 ml vízmentes piridin és 3,5 ml diklór-metán keverékéhez hozzáadunk 1,4 g l,3,2’,6’,3”-penta-N-benzil-oxi-karbonil-gentamicin C2-t és 1,4 g N,N-dimetil-a-klór-benzimidinium-kloridot, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten éjjelen át keverjük. A kapott oldatot 25 ml diklór-metánnal hígítjuk, majd 10 percig hidrogén-szulfid gázt buborékoltatunk át rajta. Miután a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 1 óra hosszat állni hagytuk, híg sósavval, majd vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az l,3,2’,6’,3”-penta-N-benzil-oxi-karbonil- 2 ”-0-tiobenzoil-gentamicin C2 -t tartalmazó oldatot bepároljuk. A száraz maradékot kovasavgél oszlopon kromatografálva és kloroformmal, majd 1 tf.% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva tisztítjuk, és a tisztítási folyamatot vékonyrétegkromatografálással 5 tf.% metanolt tartalmazó kloroform eleggyel kifejlesztve ellenőrizzük. A kívánt terméket tartalmazó azonos frakciókat egyesítjük, az egyesített eluátumot vákuumban bepároljuk, a maradékot 6 ml kloroformban oldjuk, és a kloroformos oldatot keverés közben 70 ml hexánba öntjük. A kivált terméket szűréssel elválasztva és vákuumban 50 °C-on szárítva, 1,27 g (82%) tiszta 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
