176334. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szekunder alkoholok dezoxidálására
5 176334 6 volításával egyidejűleg a vegyületnek minden más, redukálható csoportját szintén redukálni akarjuk. A tercier hidroxilcsoportokat és azokat a szekunder hidroxilcsoportokat, amelyeket ezzel az eljárással nem akarunk eltávolítani, nem kell a szerves 5 ón-hidriddel való reagáltatás előtt védeni, ha azonban a többi szekunder hidroxilcsoport a szükséges tioészter vagy szelenoészter közbenső termék előállítása előtt már védett, akkor a kívánt, dezoxidált vegyület kitermelése nagyobb, mint amikor a többi 1.0 szekunder hidroxilcsoport nincs védve. Az eljárásban alkalmazott szerves kiindulási vegyület összes primer hidroxilcsoportjának védettnek kell lennie (feltéve, hogy ez a csoport nem szükséges a (III) általános képletű ciklusos tioészter ^ keletkezéséhez), mivel a primer hidroxilcsoportok olyan tioésztereket és szelenoésztereket alkotnak, amelyek az eljárás körülményei között - kis kitermeléssel ugyan - szintén dezoxidálódnak. A találmány szerinti eljárásban a szerves kiindulási 20 vegyület primer és másféle, egyéb, szekunder hidroxilcsoportjának védelmére használható csoportok közé tartoznak az alkil-karbonil-, például benzoil-, acetil-, propionilcsoport, az alkoxi-karbonil-, például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonilcsoport, az 25 aralkoxi-karbonil-, például benzil-oxi-karbonilcsoport, a szomszédos hidroxilcsoportok között kialakított ciklusos ketál- és ciklusos acetálcsoportok, többek között az O-alkilidén-, például O-izopropilidéncsoport, O-cikloalkilidén-, például O-ciklohexilidén- 30 és O-aralkilidén-, például O-benzilidénszármazékok, a szomszédos hidroxü- vagy aminocsoportok között kialakított karbonilcsoportok (ezek lényegileg ciklusos karbonátok, illetve karbamátok) és a primer hidroxilcsoportokon kialakított hidrolizálható éter- 35 csoportok, például a trifenil-metil-éter-csoport. A szakirodalomból jól ismertek az előbbi O-védett származékok előállítására szolgáló eljárások, valamint a szükséges védőcsoportok eltávolításával a szabad hidroxilcsoportok kialakítására szolgáló eljárások. 40 A találmány szerinti eljárás kiindulási anyaga tehát bármely, olyan szekunder alkoholcsoportot tartalmazó szerves vegyület lehet, amelyben az oxigénatom metin-szénatomhoz (=CH-) kapcsolódik, megemlíthetjük a szekunder alkanolokat, például 45 izopropanolt, szek-cikloalkanolokat, például cisz-ciklohexán-diolt, szteroid-alkoholokat, például 5a-kolesztanolt, koleszterolt, 9a-fluor-l 1/3-hidroxí-progeszteront, dexametazont, és a szekunder hidroxilcsoportot tartalmazó cukrokat, például a-D-glu- 50 kofuranózt, 0-D-galaktózt, D-altrózt, és a-D-glukopiranózt. A találmány szerinti eljárás különösen alkalmas az aminoglikozid-szeikezetű baktériumellenes szerek szekunder hidroxilcsoportjainak szelektív dezoxidá- 55 lására. Például az l,2,3’-tri-N-etoxi-karbonil- 5,6,4’,6’-di-0-izopropilidén-paromamint toluolban visszafolyatási hőmérsékleten tri-n-butil-ón-hidriddel reagáltatva jó kitermeléssel kapjuk az ismert baktériumellenes szert, a 3’-dezoxi-paromamint. 60 Hasonlóképpen az l,3,2’-tri-N-benzil-oxi-karbonil-6-O-ciklohexilidén- 4’,6’,-OJí-karbonil-neamin 3’-tiobenzoát-észterét tri-n-butil-ón-hidriddel toluolban visszafolyatás közben reagáltatva, majd az aminő- és hidroxil-védőcsoportokat eltávolítva, jó kitér- 65 meléssel 3-dezoxi-neamint, az ismert baktériumellenes szert kapjuk (Cutting’s Handbook of Pharmacology, 5. kiadás, 34. oldal). Hasonlóképpen az l,3,2’,6’,3”-penta-N-benzil-oxi-karbonil-gentamicin-C2 és 1,3,2’,6’,3”-penta-N-benzil-oxi-ka rbonil-sziszomicin 2 ’ ’-O-tiobenzoát észterét tri-n-butil-ón-hidriddel toluolban visszafolyatás közben reagáltatva, majd az aminocsoportot védő benzil-oxi-karbonil-csoportot eltávolítva, a 3 920 628. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett 2”-dezoxi-gentamicin-Cj és 2”-dezoxi-sziszomicin antibiotikumokat kapjuk. Előállíthatok még a gentamicin A, C. C)a. C2a, X2, verdamicin, a J1-20A antibiotikum. JI— 20B antibiotikum és G-418 antibiotikum 2”-dezoxi-származékai is (170 513 lajstromszámű magyar szabadalmi leírás). Hasonlóképpen az l,3,6’,3”-tetra-N-benzil-oxi-karbonil-gentamicin B 3’-O-tiobenzoát észterét tri-n-butü-ón-hidriddel toluolban visszafolyatás közben reagáltatva, majd az aminocsoportot védő csoportot eltávolítva, az 1 420 879 számú brit szabadalmi leírásban ismertetett 3’-dezoxi-gentamicin B-t kapjuk. Hasonlóképpen az l,3,6',3”-tetra-N-etoxi-karbonü-2’-3’,4”,6”-di-0-izopropilidén-2”-0-tetrahidropiranil-kanamicin A 4’-0-tiobenzoát-észterét tri-n-butil-ón-hidriddel toluolban visszafolyatás közben reagáltatva, majd a védőcsoportokat eltávolítva a 3 886 138 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett 4’-dezoxi-kanamicin A antibiotikumot kapjuk. A JI—20A és J1-20B antibiotikumok 3’- és 4’-helyzetében vicinális szekunder hidroxilcsoportok és a C—5 és C—2” helyzetekben egyéb szekunder hidroxilcsoportok vannak. Miután az aminocsoportot benzil-oxi-karbonil- vagy etoxi-karbonilcsoporttal és a 3’-4’-hidroxilcsoportokat ketálcsoporttal megvédtük, a 2”-hidroxilcsoportot úgy védjük, hogy O-benzoát-észté rét állítjuk elő. Ezután a C—3’- és -4’-helyzetű ketálcsoportot eltávolítjuk, és a szabad 3’- és 4’-szekunder hidroxilcsoportok O-tiobenzoát-észterét állítjuk elő, és elválasztjuk (a gátolt 5-hidroxilcsoport nem észtereződik), majd a keletkezett 3’-0-tiobenzoil- vagy 4’-0-tiobenzoU-származékot a találmány szerinti eljárás értelmében toluolban visszafolyatás közben tri-n-butil-ón-hidriddel reagáltatjuk, jó kitermeléssel 3’-dezoxi-JI-20A antibiotikumot, 3’-dezoxi-Ji-20B antibiotikumot, 4’-dezoxi-JI-20A antibiotikumot és 4’-dezoxi-Jl-20B antibiotikumot kapunk. Ha a JI-20B antibiotikum 3’- és 4-dezoxiszármazékát állítjuk elő, a legjobb kitermelést úgy érjük el, ha a 3’- vagy 4’-0-tiobenzoátszármazékot a tri-n-butü-ón-hidrid fölöslegéhez adjuk hozzá. Az előbbi 3’- és 4’-dezoxiszármazékok mind baktériumellenes szerek, ezek közül a 3’-dezoxi-Jl-20A antibiotikumot az 1 420 879. számú brit szabadalmi leírás külön ismerteti. Hogy a JI-20B antibiotikumot a gentamicin C2a-nak nevezett 3’.4’-didezoxi-J1-20B antibiotikummá alakítsuk, csak az amino- védőcsoport okát tartalmazó 3’-dezoxi- vagy 4’-dezoxi-Jl-20B antibiotikum megmaradt szekunder hidroxilcsoportjának O-tiobenzoát-észterét kell képezni. 3
