176328. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izotiokarbamin-származékok előállítására
5 176328 6 mely gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal együtt. Az ilyen savaddiciós sók magukban foglalják a sósavval, brómhidrogénsawal, jódhidrogénsawal, kénsavval, ecetsavval és maleinsawal alkotott sókat és ezek a sók ismert eljárásokkal egyszerűen előállíthatok, így például a kívánt só előállítására ioncserélő gyantákat használhatunk. A találmány tárgyát képezi az olyan gyógyászati készítmények előállítása is, amelyek valamely gyógyászati hordozóanyagot és valamely I általános képletű vegyület gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját tartalmazzák. A gyógyászati hordozóanyag például szilárd vagy folyékony lehet. A szilárd hordozóanyagok példái a laktóz, terra alba, szacharóz, talkum, agar, zselatin, pektin, acacia, magnéziumsztearát, sztearinsav és hasonlók. A folyékony hordozóanyagok példái a szirupok, földimogyoróolaj, olívaolaj, víz és hasonlók. A gyógyászati készítményeket számos különböző alakban alkalmazhatjuk. így például, ha szilárd hordozóanyagot használunk, a készítményt tablettázhatjuk, por vagy szemcse alakjában szilárd zselatin kapszulába helyezhetjük vagy készíthetünk belőle különböző, így például szögletes pilulákat. A szilárd hordozóanyag mennyiségét széles határokon belül változtathatjuk, az előnyös mennyiség azonban körülbelül 25 mg - körülbelül 500 mg. Ha folyékony hordozóanyagot alkalmazunk, a készítményt elkészíthetjük szirup, emulzió, lágy zselatin kapszula, például ampullában levő steril injektálható folyadék vagy pedig vizes vagy nem vizes szuszpenzió alakjában. A gyógyászati készítményeket a szokásos módszerekkel állíthatjuk elő, így keveréssel, szemcsézéssel és sajtolással vagy a hatóanyagok feloldásával, ahogyan az a kívánt készítmény szempontjából megfelel. A hatóanyag a készítményekben a hisztamín H2- receptorok blokkolására alkalmas mennyiségben van jelen. Az adagolás orálisan vagy parentálisan történhet. Az egyes adagolási egységek a hatóanyagot körülbelül 50 mg - körülbelül 250 mg mennyiségben tartalmazzák előnyös esetben. A hatóanyagot előnyösen naponta 1-6 alkalommal adagoljuk. A napi összmennyiség előnyösen körülbelül 150 mg - körülbelül 1500 mg. A készítményt előnyösen olyan adagolási egység alakjában készítjük el, amely a kívánt adagolási mód szempontjából megfelelő, így például tabletta, kapszula, injektálható oldat vagy helyi alkalmazás céljára krém vagy kenőcs alakjában. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa S -[ 5 -(N ’-Metiltioureido)-pentil] -izotiurónium-acetát-monohidrát (i) 88 g (0,61 mól) l-metil-2-tioxo-imidazolidin- 4,5-dion és 264 g (1,20 mól) 1,5-dibrómpentán 650 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten 6 óra alatt cseppenként hozzáadunk 84 ml (0,60 mól) trietilamint. A reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk, majd 3 liter, 1 ml tömény brómhidrogénsavat tartalmazó jeges vízbe öntjük. A reakcióelegyet kloroformmal extraháljuk, az extraktumokat vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajszerű anyagot hexánnal kezeljük, így 82,3 g l-(5-brómpentil)-3-metil-2-tioxo-imidazolidin4,5- -diont kapunk sárgaszínű kristályok alakjában, amelyeknek olvadáspontja 48-50 °C. (ii) 81 g (0,276 mól) l-(5-brómpentil)-3-metil-2- -tioxo-imidazolindin-4,5-diont és 21 g (0,276 mól) tiokarbamidot 21 órán át forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával 450 ml acetonban. Jéggel való hűtéskor a termék sárgaszínű kristályok alajában keletkezik, így 77,6 g S-[5-(l-!3-metil-4.5-dioxo-2- -tioxoimidazilidin-l-il/)-pentil]-izotiokarbamid-hidrobromidot kapunk. A termék metanol-éter elegybői átkristályosított próbája 169-171 °C-on olvad. Elemzési eredmények CloH16N402 • HBr összegképletre : számított: C 32,5%, H 4,6%, N 15.2%, S 17,4^. Br 21,6%, talált: C 32,6%, H 4,7%, N 15,4%, S 17,5%, Br 21,5%. (iii) 23 g S-[5-(l-/3-metil-4,5-dioxo-2-üoxo-l,3- -imidazolidinil/)-pentil]-izotiokarbamid-hidrobromidot feloldunk 100 ml metanol és 10 ml víz elegyében, és ehhez az oldathoz 220 ml ammóniumhidroxidot adunk. A reakcióelegyet 10 percen át állni hagyjuk, majd további 50 ml ammóniumhidroxidoldatot adunk hozzá. További 5 perc múlva az elegyet szárazjég-aceton elegyben lehűtjük és 0,005 Hgmm nyomáson fagyasztva szárítjuk. A maradékot vízben felvesszük, brómhidrogénsawal 3-as pH-értékre megsavanyítjuk, és az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A szennyezések eltávolítása céljából az oldatot éterrel extraháljuk, majd 50 °C hőmérsékleten ioncserélő oszlopon (acetát alakban levő Amberlite IRA 400) bocsátjuk keresztül és az eluens térfogatát körülbelül 150 ml-re csökkentjük. Éjszakán át 5 °C hőmérsékleten állni hagyjuk, így fehérszínű kristályokat kapunk, amelyeket kevés ecetsavat tartalmazó vízből átkristályosítunk. így a címben szereplő vegyületet kapjuk (hozam: 10,0 g; 51,6%), amelynek olvadáspontja 101 —104 °C. Elemzési eredmények C8H!gN4S2*CH3C02H*H20 összegképletre: számított: C 38,4%. H 7,7%, N 17,9%. S 20,5% talált: C 38,5%, H 7,8%. N 18.1%. S 20,5% 2. példa S-[6-(N’-Metiltioureido)-hexil]-izotiourónium-ace-tát-monohidrát (i) Ha az 1. (i) példa szerinti módon járunk el és 1,5-dibrómpentán helyett 1,6-dibrómhexánt alkalmazunk, 1 -(6-brómhexil)-3-metil-2-tioxo-imidazilidin4,5 -diont kapunk, amelynek olvadáspontja (hexánból végzett átkristályosítás után) 63-65 °C. Elemzési eredmények Cj 0H, 5BrN202S összegképletre: számított: C 39,1%, H 4,9%, N 9,1%, S 10,4%, Br 26,0%, talált: C 39,4%, H 4,9%, N 9,2%, S 10,2% Br 26,2%. (ii) Ha az 1. (ii) példa szerinti módon 1 -(6-brómhexil)-3-metil-2-tioxo-imidazilindin4,5-diont tiokar bamiddal reagáltatunk és a terméket metanol-éter 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
