176315. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált aminokarboniloxi-izoindolinon, -pirrolo-piridin-, -pirrolo-pirazin- és oxatiino-pirrol- származékok előállítására
17 176315 18 midban 18 óra hosszat 75—78°-on melegítjük. Ezután hozzáadunk 61,4 g 2-amino-7-klór-l,8-naftiridint és 140 g N,N’-diciklohexilkarbodiimidet, és ugyanezen a hőmérsékleten további 3 óra hosszat melegítjük. A reakciókeverék lehűlése után a keletkezett csapadékot szűréssel elválasztjuk, és 100 ml dimetilformamiddal, majd 200 ml izopropiléterrel mossuk. A szüredékhez 1500 ml vizet adunk, és a kivált csapadékot szűréssel elválasztva, 1500 ml metilénkloriddal mossuk. A két csapadékot egyesítjük, és 8 liter metilénkloriddal mossuk. Az oldatlan anyagot szűréssel eltávolítva és a szüredéket bepárolva, 83,6 g 5 - trifluormetil-N-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il)- ftálimidet kapunk. Olvadáspontja 265°. A 4-trifluormetil-ftálsavanhidridet a következő módon állíthatjuk elő: 106.6 g 4-trifluormetil-ftálsav és 215 ml ecetsavanhidrid-keverékét visszafolyatás közben 30 percig forraljuk, majd a reakciókeveréket 30 Torr nyomáson bepároljuk, és a száraz maradékot 420 ml ciklohexánnal keverjük. Az oldatlan terméket szűréssel elválasztva és szárítva, 73,5 g 4-trifluormetil-ftálsavanhidridet kapunk. Olvadáspontja 54°. A 4-trifluormetil-ftálsavat a következő módon állítjuk elő: 102,3 g 2-ciano-4-trifluormetil-metilbenzoát,108 g szemcsés nátriumhidroxid, 900 ml víz és 1900 ml metanol keverékét visszafolyatás közben 12 óra hosszat forraljuk. A kapott oldatot 0,6 g aktív szénnel derítjük, szűréssel elválasztjuk, és a szüredékhez 100 ml 1,19 fajsúlyú sósavat adunk, majd 2,25 liter dietiléterrel extraháljuk. A szerves réteget 40 g vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket bepároljuk, és így 99,1 g 4-trifluormetil-ftálsavat kapunk. Olvadáspontja 178°. A 2-ciano-4-trifluormetil-metilbenzoátot a következő módon állíthatjuk elő: 144.6 g 2-amino-4-trifluormetil-metilbenzoátot 1,3 kg jég, 730 ml víz és 171,5 ml 1,19 fajsúlyú sósav keverékében szuszpendálunk, majd egyszerre hozzáadjuk 49,9 g nátriumnitrit 172 ml vízzel készült oldatát. A reákciókeveréket 2,5 óra hosszat 0-l°-on keverjük, majd szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket 1 óra 20. perc alatt hozzácsepegtetjük 226 g rézszulfát és 261 g ' káliumcianid 1320 ml vízzel készült, 4—5°-on tartott oldatához [az oldatot Gabriel, Ber., 52, 1089 (1919) módszere szerint állítjuk elő]. A diazovegyület hozzá’adása folyamán a reakciókeverék pH-ját 10%-os nátriumkarbonát-oldat hozzáadásával 6—7-en tartjuk. A hozzáadás befejezése után a hőmérséklet 20°-ra való emelkedéséig a keverést tovább folytatjuk, majd 3 liter dietiléterrel extraháljuk a reakciókeveréket. Az éteres kivonatot 150 ml vízzel mossuk, és 30 ml vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. A reakciókeveréket szűréssel elválasztva és a szüredéket bepárolva, 94,9 g 2-ciano-4-trifluormetil-metilbenzoátot kapunk. Olvadáspontja 52°. A 2-amino-4-trifluormetil-metilbenzoát a következő módon állítható elő: 141,2 g 2-amino-4-trifluormetilbenzoesav, 1,51 liter metanol és 506 ml bórtrifluorideterát keverékét visszafolyatás közben 99 óra hosszat forraljuk, majd a kapott oldatot hozzáadjuk 350 g nátriumkarbonát 2,8 kg jeges vízzel készült oldatához. A reakciókeveréket 15 percig keverjük, majd 3 liter dietiléterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot 250 ml vízzel mossuk, 30 g vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, majd szűréssel elválasztjuk. A szüredéket bepárolva 137 g 2-amino-4-trifluormetil-metilbenzoátot kapunk. Olvadáspontja 64°. A 2-amino-4-trifluormetil-benzoesavat Habtachein és munkatársai módszere szerint [J. Am. Chem. Soc., 76, 1051 (1954)] állíthatjuk elő. 34. példa 3,8 g 3-hidroxi-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-6-trifluormetil-l-izoindolinon 380 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához hozzáadunk 10 mfpiridint és 11,2 ml butilizocianátot. A reakciókeveréket visszafolyatás közben forraljuk, majd hozzáadunk 0,5 ml trietilamint, és a teljes oldódásig, 50 percig, a visszafolyatással forralást tovább folytatjuk. Lehűlés után a keletkezett csapadékot szűrőn elválasztjuk, és 30 ml vízzel mossuk. Szárítás után első kitermelésként 2,8 g 3-(n-butilaminokarboniloxi)-2-(7-klór-1,8-naftiridin-2- -il)-6-trifluormetil-1 -izoindolinont kapunk. Az anyaglúgokat szárazra pároljuk, és a maradékot 30 ml vízben feloldjuk. A keletkezett csapadékot szűréssel elválasztjuk, 20 ml acetonitrillel mossuk, és 40 ml acetonból átkristályosítjuk, mire második kitermelésként 0,6 g terméket kapunk. A két kitermelést egyesítve és 140 ml acetonitrilből átkristályosítva, 3 g 3-(n-butilaminokarboniloxi)-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2- -il)-6-trifluormetil-l-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 245°. 35. példa 3,5 g 3-hidroxi-5-klór-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-1-izoindolinonnak 350 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához 0,1 ml trietilamint adunk, majd visszafolyatás közben forraljuk, és 15 perc alatt hozzáadunk 11,2 ml n-butilizocianátot. Ezután 10 ml piridint és 5 ml trietilamint adunk hozzá, és a forralást visszafolyatás közben további 40 percig folytatjuk. A reakciókeveréket szűréssel elválasztva, a szüredéket hűtjük, és a kivált csapadékot szűrőn elválasztjuk. A terméket 250 ml acetonitrilből átkristályosítva, 3,3 g 3-n-butilaminokarboniloxi - 5-klór-2- (7-klór-l ,8-naftiridin-2-il)-1-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 228—230°. A3 hidroxi-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-5-klór-l-izoindolinont a következő eljárással állíthatjuk elő: 4-klór-ftálsavanhidrid (olvadáspontja 96°) előállítása E. E. Ayling módszere szerint [J. Chem. Soc., 253, (1929)]. 2-amino-7-hidroxi-l ,8-naftiridin (olvadáspontja 300—305°) előállítása S. Carboni és munkatársai módszere szerint [Ann. Chim. (Roma), 54, 883 (1964)]. A 7 g 2-(7-hidroxi-l,8-naftiridin-2-il)-5-klór-ftálimidet (olvadáspontja 320°) úgy állítjuk elő, hogy 9,5 g 2-amino-7-hidroxi-l,8-naftiridint 21,5 g 4-klór-ftálsavanhidriddel 450 ml ecetsavban 1 óra hosszat 116°-on reagáltatunk. A 6,4 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-5-klór-ftálimidet (olvadáspontja 280°) úgy állítjuk elő. hog\ 70 ml foszforoxikloridot 0.7 ml dimetilformamul 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
