176300. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-fenoxipiridin-monoszulfát előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 176300 Bejelentés napja: 1977. XII. 09. (PA-1298) Amerikai Egyesült Allamok-beli elsőbbsége: 1976. XII. 17. (751, 933 sz.) Nemzetközi osztályozás: C 07 D 213/62 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1980. VII. 28. Megjelent: 1981. VIII. 31. Feltaláló: Szabadalmas: Butler Donald Eugene vegyész, Ann Arbor, Michigan, Amerikai Egyesült Államok Pakké, Davis and Company, Detroit, Michigan, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 3-fenoxipiridin-monoszulfát előállítására 1 A találmány 3-fenoxipiridin-monoszulfát előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. A * 3-fenoxipiridin-monoszulfát pszichostimuláló tulajdonságokkal rendelkezik. A 3-fenoxipiridin pszichostimuláló tulajdonságo- 5 kát mutat. Előállítására vonatkozó eljárást a 2059 358 számú NSZK-beli közrebocsátási irat ismertet, hatástani adatok például a J. Med. Chem.ben megjelent közleményben találhatók [14 (7) 575-579 (1971)]. 10 E vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményeket előnyösen orálisan adják be tabletták vagy kapszulák alakjában. Sajnálatos módon a szabad aminbázisok általában nem kívánatosak orális formában, ezért annak érdekében, hogy 15 a szabad aminbázisok orális készítményekben való alkalmazását elkerüljék, a megfelelő savaddíciós sókat, szokásosan a hidrokloridot, használják. A 3- -fenoxipiridin nagyon higroszkópos sót alkot hidrogénkloriddal. Ezenkívül a 3-fenoxi-piridin a legtöbb 20 esetben nem alkot izolálható sót akkor, ha a szokásosan alkalmazott karbonsavakhoz kapcsolódik. Az ily módon készített legjobb szerves só a maleát és a citrakonát. Az elsőnek az olvadáspontja azonban túlságosan alacsony, a második pedig 25 gazdaságossági szempontok figyelembevételével nem kívánatos. Egyes esetekben, ahöl lehetséges a sóképzés, így a salétromsav és a hidrogénbromid esetében, nehézségek jelentkeznek a képződő savaddíciós só nagy mérvű toxicitása következtében. 30 2 Számos olyan savat kombináltak már 3-fenoxipiridinnel, amely rendes körülmények között valamely kívánt kristályos sót alkot, de ebben az esetben csak higroszkópos kristályos termékeket lehet elkülöníteni vagy nem-kristályós anyagok képződnek. Meglepő módon azt találtuk, hogy amennyiben egy egyenértéknyi 3-fenoxipiridint egy egyenértéknyi kénsavval reagáltatunk, lényegében nem-higroszkópos, kristályos anyagot, 3-fenoxipiridin-monoszulfátot kapunk. Ez rendkívül meglepő, mivel szokásos laboratóriumi körülmények között, ha két egyenértéknyi 3-fenoxipiridint és egy egyenértéknyi kénsavat használunk, a di(3-fenoxipiridin)szulfát, amely a szokásosan előállított só, nem különíthető el kristályos formában. A monoszulfát-anion viszonylag nem toxikus és így nagyon kedvező gyógyszerkészítmények előállításánál. Azt találtuk, hogy a 3-fenoxipiridin-monoszulfát két formában létezik, mégpedig egy stabilis formában, amelynek az olvadáspontja 107-109 °C, és egy nem-stabilis formában, amelynek az olvadáspontja 114,5—117 °C. A nem stabilis forma ritkán különül el a 3-fenoxipiridin-monoszulfát előállítása folyamán, de ha el is különül, gyorsan átalakul stabilisabb formává. A találmány szerinti eljárással úgy állítunk elő 3-fenoxipiridin-monoszulfátot, hogy 3-fenoxipiridint kénsavval reagáltatunk. Egy egyenértéknyi 3-fenoxipiridint valamely poláros oldószerben, előnyösen 1 —4 szénatomos rövidszénláncú alkoholban vagy 176300
