176287. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(2-tienilacetamido)-3-triazoliltiometil-3-cefém-4-karbonsav vegyületek előállítására
3 176287 4 A sóképzésre használható bázisok különböző alkálifémhidroxidok, alkálifémkarbonátok, alkálifémhidrogénkarbonátok, szerves arninok és hasonlók lehetnek. Ilyen bázisok például a nátriumhidroxid, káliumhidroxid, nátriumkarbonát, káliumkarbonát, nátriumhidrogénkarbonát, káliumhidrogénkarbonát, nátriumhidrogénfoszfát, káliumhidrogénfoszfát vagy tercier aminok, például trietilamin, tributilamin és hasonlók. A reakció befejeződése után az (I) általános képletű rcakcióterméket valamely hagyományos módon, például frakcionált kicsapással, oldószeres extrakcióval, kromatográfíával és hasonló módon különíthetjük el. A keletkező (I) általános képletű vegyületeket megfelelő módon elkülöníthetjük és tisztíthatjuk szabad dikarbonsav vagy monokarbonsav-só, monoalkálifém-, alkáliföldfémsó vagy különböző szerves aminokkal alkotott só alakjában. Kívánt esetben ezeket a kapott szabad dikarbonsavakat vagy monokarbonsav-sókat- szokásos módon sókká alakíthatjuk bázisokkal való reakció útján. A 2-tienilecetsav reakcióképes származékával való acilezést olyan alkalmas reakcióközegben vitelezhetjük ki, amelyet az alkalmazott reakciópartnerek tulajdonságai szerint választunk meg. Ilyen reakcióközeg például a víz, valamely vizes szerves oldószer és egy vízmentes szerves oldószer lehet. A fenti acilezésnél használható acilezőszerek, például a savhalogenidek, savanhidridek, szerves vagy szervetlen savakkal alkotott vegyes anhidridek, alkoholokkal, fenolokkal, továbbá tiofenolokkal alkotott aktív észterek, amelyek elektrofíl-csoportokat, így nitrocsoportot vagy halogénatomot tartalmaznak a molekulában, aktív amidok, például a karbonsavnak valamely karbodiimiddel, így diciklohexilkarbodnmiddel alkotott addíciós terméke, karbonsav-pszeudohalogenidek, így karbonsavazid és hasonlók lehetnek. Az acilezést primer aminosavaknál szokásos acilezőszerekkel jól ismert módon végezhetjük el előnyösen. Ha például savkloridot használunk acilező szerként, a reakciót rendszerint úgy végezzük, hogy fokozatosan körülbelül 1 -3 mól savkloridot adunk a rendszerhez valamely megfelelő oldószerben, így vízben, vizes acetonban, kloroformban és diklórmetánban, alkalmas bázis jelenlétében, 0,°C és —10 °C közötti hőmérsékleten. A reakcióidő a karbonsav aktív származéka szerint változik, de általában néhány perctől néhány óráig tart. A keletkező (I) általános képletű terméket elkülöníthetjük, és hagyományos módon, például frakcionált kicsapással, vagy oldószeres extrahálással tisztíthatjuk, és kívánt esetben sókká alakíthatjuk megfelelő bázissal, például nátriumhidrogénkarbonáttal vagy trietilaminnal végzett reakcióval. A dekarboxilezést általában könnyen és rövid idő alatt, így néhány perc alatt, valamely oldószerben, előnyösen 1 és 6 közötti pH-n és szobahőmérséklettől egészen 100 °C-ig terjedő hőmérsékleten, előnyösen 20—30 °C-on elvégezhetjük. Egy különösen előnyös változatban az olyan (I) vagy (V) általános képletű vegyületeket, ahol R4 egy alkilcsoport, szabad karbonsav alakjában valamely megfelelő szerves oldószerben, például acetonban, 1—4 szénatomos rövidszénláncú alkoholban, így metanolban, etanolban izopropanolban és hasonlókban, vagy éteres szerves oldószerben vagy vízben, vagy szerves oldószer és víz elegyében oldjuk vagy szuszpendáljuk. Az oldatot vagy szuszpenziót általában szobahőmérséklettől 60 °C-ig terjedő hőmérsékleten és csökkentett nyomáson reagálni hagyjuk, de kívánt esetben más reakciókörülmények mellett is dolgozhatunk. A reakciót például könnyen lejátszathatjuk valamely megfelelő katalizátor, így aktívszén vagy aktívszénre felvitt palládium alkalmazása mellett, vagy a szabad karbonsavat szilárd alakban csökkentett nyomáson, például 1 —50 Hgmm-en, vagy légköri nyomáson állni hagyjuk, és így hagyjuk lejátszódni a reakciót. Az (I) és (V’) általános képletű vegyületek előállítására eddig ismert eljárásnál valamely (VII) általános képletű vegyületet, ahol R4 jelentése az előzőekben megadott, egy 7-acilamino-cefalosporánsawal vagy egy 7-amino-cefalosporánsavval reagáltalak. A (VII) általános képletű vegyületek oldhatósága a reakcióoldatban, vagy annak nukleofrl reagensként való aktivitása egy szubsztitúciós reakcióban valamely acetoxicsoporthoz mérten gyakran viszonylag kicsi. Ilyen esetekben nem kívánatos mellékreakciók játszódnak le a reakció folyamán, és a kapott termék kis hozammal és szennyezett formában állítható elő. Ezzel szemben a találmány szerinti eljárásnál (III) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelynek a vízoldhatósága jó, nukleofil aktivitása kedvező, így a fenti említett hátrányok kiküszöbölődnek. Mivel továbbá az (V) és (VI) általános képletű vegyületek dekarboxileződése rendkívül fajlagosan és kvantitatíve végbemegy, így a kívánt vegyületeket nagy tisztaságban és jó kitermeléssel kaphatjuk. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletnek megfelelő új cefalosporin-vegyületek széles mikrobaellenes hatásspektrummal rendelkeznek, mind Gram-pozitív, mind Gram-negatív baktériumok ellen és különösen azok ellen a baktériumok ellen hatásosak, amelyekkel szemben nagyon kevés cefalosporin-típusú antibiotikum hatásos, így például a Proteus vulgaris és Salmonella typhi ellen. Az új cefalosporin-vegyületek ezenkívül nagyon stabilisak és toxicitásuk nagyon csekély. A cefalosporin-vegyületek különböző sók formájában alkalmazhatók, különösen alkálifémekkel alkotott sók alakjában használhatók hasonlóan más ismert cefalosporin-típusú antibiotikumhoz. Ezek a vegyületek szokásos módon történő beadás esetén, így például orálisan, intravénásán vagy intramuszkulárisan antibiotikus gyógyszerkészítményekként adagolva, kitűnő hatást mutatnak Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok, így a Proteus és a Salmonella fajtához tartozó mikrobák által okozott különböző fertőző betegségek ellen. A napi adag felnőtteknél (körülbelül 50-70 kg testsúly esetén) intravénás beadásnál körülbelül 0,5— —2,0g, orális beadásnál pedig 1,0—3,0 g. A találmány szerinti eljárást a következő példákon szemléletesen is bemutatjuk, a találmány azonban nem korlátozódik csupán a példákban leírt módszerekre. Ezekben a példákban a részek, százalékok, arányok és hasonlók valamennyien súlyrésze-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 55 2
