176276. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiallergiás hatású o-hidroxi-benzofenonok és származékainak valamint azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 176276 4 a) Z hidrogénatom, b) Y oxigénatom, c) R1, R2 és R3 egyike etil-csoport és a másik kettő hidrogénatom, d) R1 etil-csoport, ha R2 és R3 hidrogénatom, e) Ar 4-klórfenil-csoport. Az I általános képletű vegyületek újak. Az új vegyületek közül előnyösek az Ar helyén 1—2 klór- vagy fluoratommal vagy metil-csoporttal szubsztituált fenil-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek. Különösen hatásosak azok a vegyületek, amelyeknél R1, R2 és R3 közül az egyik etil-csoport és a másik kettő hidrogénatom és Ar 4-klórfenil-, vagy 4-metilfenil-csoport, Z hidrogénatom és Y oxigénatom vagy i) R1 etil-csoport, R2 és R3 hidrogénatom és Ar 4-klórfenil-csoport, ii) R3 etil-csoport, R1 és R2 hidrogénatom és Ar 2,4-diklórfenil-csoport, vagy iii) R2 etil-csoport, R1 és R3 hidrogénatom és Ar 3-fluorfenil-csoport. A találmány szerint előállított vegyületek közül a legelőnyösebb a 4’-klór-5-etil-2-hidroxibenzofenon. A találmány szerint az I általános képletű új vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy A—COX általános képletű vegyületet vagy származékékát — ahol X jelentése Mdroxilcsoport vagy halogénatom és A jelentése II általános képletű csoport vagy Ar csoport, ahol R1, R2, R3 és Z jelentése a fenti — Friedel—Crafts acilezési feltételek mellett Lewis-sav jelenlétében ArH általános képletű vevegyülettel — ahol Ar jelentése a fenti vagy III általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ahol R1, R2, R3 és Z jelentése a fenti. A Friedel—Crafts acilezési reakcióra példaképpen megemlíthető az ArCOX és a III’ általános képletű vegyület reakciója, ahol Z’ hidrogénatom vagy védőcsoport, például metil-csoport és X halogénatom vagy hídroxil-csoport. A reakciót az 1. reakcióvázlat szemlélteti. Ha X halogénatom, a reakciót Lewis-sav, például alumínium-halogenid, például klorid mint katalizátor jelenlétében végezhetjük, alkalmas oldószerben, például 1,1,2,2-tetraklóretánban vagy széndiszulfidban. Ha X hidroxil-csoport, bór-trifluoridot vagy (CF3C0)20 t használunk előnyösen katalizátorként alkalmas oldószerben vagy anélkül. Ha Z’ védőcsoport, in situ vagy utólag eltávolítható, amennyiben olyan I általános képletű vegyületet akarunk előállítani, ahol Z’ hidrogénatom. Nem kívánatos izomerek redukcióját úgy végezhetjük, hogy kellőképpen megválasztjuk a reakciófeltételeket, különösen a hőmérséklet szabályozása lényeges. Ideálisnak vehető a 20 °C-tól a visszafolyatás hőmérsékletig teijedő hőmérséklet, előnyösen 80 °C visszafolyatási hőmérséklet. Hasonlóképpen állíthatók elő a benzofenonok a 2. reakcióvázlat szerint is, ahol az alkalmazott reakciófeltételek is hasonlók. Az ArCOX képletű vegyülettel való reakció során a reakció kezdeti termékét izoláljuk, majd Fries átrendeződésnek vetjük alá hasonló katalitikus körülmények között (3. reakcióvázlat), például alumínium-kloridot használhatunk. Az A-COX vegyület acilezése továbbá Ar-CN acilezőszerrel is történhet. Ezt a módosított eljárást Houben-Hoesch reakcióként ismerjük és a 4. reakcióegyenlet szerint játszódik le. Ha a fenti reakcióknál Z’ helyén védett hidroxil-csoportot tartalmazó vegyületből indulunk ki, a hidroxil-csoporttá történő átalakítás, például hidrogénbromiddal, bór-trifluoriddal, alumínium-kloriddal vagy hidrogénjodiddal történik. A keton-származékok, például oximok előállításánál a keton, például-vizes vagy alkoholos oldatát reagáltathatjuk a hidroxilamin származékával, előnyösen hidrokloridjával bázis, például nátriumvagy kálium-hidroxid jelenlétében. Az o-hidroxi- vagy oxim-csoportok acil-származékainak előállítását számos módszerrel végezhetjük, például az o-hidroxi-benzofenont vagy oximot bázisos oldatban (például piridinben vagy a periódusos rendszer IA csoportjának hidroxidjaiban, például nátrium- vagy kálium-hidroxidban) savanhidriddel vagy halogeniddel (előnyösen a kloriddal) vagy az acilező sav oldatával savanhidrid jelenlétében vagy katalizátorral, például 70%-os perklórsawal kezeljük vagy az o-hidroxíbenzofenont vagy oximot acilező savval forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az o-hidroxibenzofenonok és származékaik a 4 szokásos antiallergiás hatást kimutató tesztvizsgálat során egy vagy több tesztben hatásosnak bizonyultak. 2 vizsgálat in vitro teszt — tengerimalac és ember „chopped lung”-tesztje — a mediátorok, hisztamin közvetlen méréséből és az anaphylaxisban lassan reagáló anyag (SRS—A) kimutatásából áll, utóbbit az asztmás emberi tüdő szabadítja fel. Akkor tekintjük aktívnak a vizsgált anyagokat, ha a tengerimalac „chopped lung” tesztben minimum 30%-os SRA—A felszabadulás gátlást érünk el 10pg/ml- vagy kisebb dózis segítségével. A szer abszorpciójától, disztribúciójától és metabolizmusától függően a „chopped lung” tesztben az aktivitás ezen a szinten 0,5—100 mg/kg körüli in vivo dózist jelent orális adagolásnál. A másik 2 teszt in vivo teszt — a Herxheimer és a patkány hashártya anaphylaxis — 2 különböző fajnál mutat orális aktivitást. A Herxheimer-tesztnél szenzibilizált tengerimalacok védve vannak egy antigén aeroszol által kiváltott hörgőgörcs ellen, míg a patkány hashártya anaphylaxis tesztben a felszabadult SRS—A-t közvetlenül mérjük. Ezeknél az in vivo teszteknél az aktív vegyületekkel 300 mg/kg vagy kisebb dózissal érünk el aktivitást. A vegyületek egy vagy több tesztben mutatnak aktivitást, legszélesebb spektrumúak azok a vegyületek, amelyek mind a négy tesztben mutatnak antiallergiás hatást és ezáltal az akut túlérzékenységi betegségek - beleértve az asztmát is - megelőzésében és gyógykezelésében és a status asthmaticus csillapításában hasznosíthatók. Bizonyos esetekben hasznosak a vegyületek olyan betegségeknél is, amelyeknél prosztagl andin felesleg szabadul fel 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
