176231. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4a-aril-oktahidro-1H-2- pirindin-származékok előállítására
9 176231 10 tét a benzoilkarbonil-részen redukálhatunk, például valamely redukáló szerrel, így lííiumalumíniumhidriddel, és így a megfelelő 4a-aril-2-(3-hidroxi-3-fenil)propil-2,3,4,4a,5,6,7,7 a-oktahidro-1 H-2-pirindint kapjuk, amely szintén jó fájdalomcsillapító hatással rendelkezik. Más változat szerint valamely 2-helyettesítetlen-pirindin-származékot a számos acilező szer valamelyikével acilezünk és így olyan N-acilezett piríndin-származékot, egy (I) általános képletnek megfelelő vegyületet kapunk, ahol R, valamely 0 0 ", . 11 —C—Ci —C7—alkil—, —C-R3 vagy egy (ah) általános képletű csoport. Ilyen N-acilezett pirindinek a karbonil-rész redukciója után (I) általános képletű 2-helyettesített-ririndin-származékokat szolgáltatnak, amelyek fájdalomcsillapító hatásúak, így például valamely 4a-arií-3-aikil-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindint valamely általában alkalmazott acilező szerrel, így savhalogeniddel vagy savanhidriddel, reagáltatunk és ily módon acilezünk. Általában használt acilező szerek az acetilklorid, pentanoilklorid, 4-hexenoilklorid, ciklobutilformilbromid, 2-(tetrahidrofuril)formilklorid, benzoilbromid, fenoxiacetiljodid, 3,4-dimetilfenilacetilklorid, 3-(2-fluorfenil)propionilklorid, feniltioacetilbromid, 4-fenil-3-butenoilklorid, ecetsavanhidrid és a hexánsavanhidrid. A 2-helyettesítetlen pirindin-származékoknak valamely acilező szerrel, így az előzőekben említett acilező szerek valamelyikével, történő acilezését úgy végezzük, hogy a pirindin-származékok és az acilező szerek közelítőleg mólegyenértéknyi mennyiségeit reagáltatjuk egymással valamely nem reakcióképes szerves oldószerben, így diklórmetánban, etanolban vagy tetrahidrofuránban. A reakcióban valamely bázist, így nátriumhidrogénkarbonátot, káliumkarbonátot vagy propilénoxidot alkalmazunk, amelyek savmegkötő szerként szolgálnak. A reakciót előnyösen — 20 °C és körülbelül 30 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakció általában 1—8 óra alatt teljessé válik. A terméket, például a 4a-aril-2-acilezett-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindint, könnyen elkülöníthetjük oly módon, hogy az oldószert lepároljuk. Az így képződött terméket nem tisztítjuk tovább, hanem közvetlenül redukáljuk és ily módon valamely (I) általános képletű 4a-aril-2-helyettesített-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindint kapunk. Az N-a cilkarb onil-csop őrt redukcióját úgy végezhetjük, hogy az acilezett piríndin-származékot valamely redukáló szerrel, így lítiumalumíniumhidriddel vagy katalitikus hidrogénezéssel redukáljuk. Ezenkívül más módosításokat is végezhetünk egyes (I) általános képletű 4a-aril-2-helyettesített-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindineken. így például olyan 4a-arilpirindin-származékokat, ahol az aril-csoport egy 3-hidroxifenil-rész, úgy készítünk, hogy 2-(3-hidroxifenil)-2-etoxikarbonilmetilciklohexanonból indulunk ki és ezt a vegyületet az előzőekben felsorolt különböző módszerekkel módosítjuk. Előnyös lehet, ha valamely 4a-(3-metoxifenil)-2-helyettesített-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindint állítunk elő és utána az ilyen 4a-aril-szubsztituens 3 -metoxi-cso portját hidroxil-csoporttá alakítjuk. Ilyen átalakítást előnyösen úgy végzünk, hogy valamely 4a-(3-met("dfenil)-pirindin-származékot hidrogénbromiddaí reagáltatunk ecetsavban. Ilyen reakció meglehetősen általános metoxifenil-csoportnak hidroxifenil-csoporttá való átalakítására. Az előzőekben már említettük,, hogy a 4a-aríl-2- -helyettesített-oktahidro-ÍH-2-pirindin-származékok, amelyek az (I) általános képlettel ábrázolhatok, valamely szerves vagy szervetlen savval reagálhatnak és így kristályos sót alkotnak, amely kristályosítással tisztítható. Ez a só azután szabad pirindin-bázissá alakítható megfelelő bázissal, így nátriumhidroxiddal, való kezeléssel. Egyes savaddíciós sók szintén a találmány körébe tartoznak, mégpedig a fent leírt pirindin-bázisok nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói. Ezeket a nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sókat úgy készítjük, hogy valamely 4a-aril-2-helyettesített-oktahidro-1 H-2-piríndin-származékot, amely az (I) általános képletnek felel meg, szerves vagy szervetlen savval reagáltatunk. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak a készítésére általában használható savak a hidrogénhalogenidek, így a hidrogénklorid, hidrogénbromid és hidrogénjodid, továbbá a kénsav, foszforsav, salétromsav, perklórsav, foszforossav, salétromossav és a rokon savak. Általában alkalmazható szerves savak az (I) általános képletű pirindin-származékok gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóinak a készítésére az ecetsav, propionsav, p-toluolszulfonsav, klórecetsav, maleinsav, borkősav, borostyánkősav, oxálsav, citromsav, tejsav, palmitinsav, sztearinsav, benzoesav és a rokon savak. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit kényelmesen úgy készítjük, hogy valamely 4a-aril-2- -helyettesített-oktahidro-lH-2-pirindint megfelelő oldószerben, így dietiléterben, etilacetátban, acetonban vagy etanolban oldunk és a kapott oldathoz egyenértéknyi vagy felesleges mennyiségű megfelelő savat adunk. A képződő só rendszerint kikristályosodik az oldatból és szűréssel elkülöníthető, amely már farmakológiailag használható, vagy tovább tisztítható például általában alkalmazott oldószerekből, így acetonból és metanolból való átkristályosítással. A következőkben felsorolt cisz-4a-aril-2-helyettesített-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktaMdro-lH-2-pirindinek az (I) általános képlet körébe tartozó vegyületek képviselői: 4a-fenil-2-(3-etilpentil)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-olctahidro-1 H-pirindin, 4a-(3-metoxifenil)-2-(n-oktil)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-1 H-pirindiniumbromid, 4a-(3-hidroxifenil)-2-(2-propenil)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindin, 4a-(3-propoxifenil)-2-(2,3-dimetil-4-hexenil)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-pktahidro-lH-2-pirindin, 4a-fenil-2-(5-heptenil):2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2-pirindiniumacetát, 4a-(3-hidroxifenil)-2-ciklopentilmetil-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-lH-2- -pirindiniumoxalát, 4a-(3-etoxifenil)-2-(tetrahidrofurilmetil)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-1 H-2-pirindin, 4a-fenil-2-(2-fenoxietil)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-oktahidro-1 H-2-pirindin, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
