176226. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-dezacetil- vagy 4-dezacetoxi-vinblasztin-3-karboxamid-származékok előállítására
MAGTAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 176226 0 Bejelentés napja: 1976. I. 8. (El—664) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1975. I. 9. (539 681) Nemzetközi osztályozás: C 07 D 519/04 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1980. VII. 28. Megjelent: 1981. VI. 30. fr-Feltalálók: Cullinan George Joseph, vegyész, Trafalgar, Gerzon Kőért, vegyész, Indianapolis Indiana, Amerikai Egyesült Államok Szabadalmas: Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 4-dezacetil- vagy 4-dezacetoxi-vinblasztin-3-karboxamid-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás új 4-dezacetil- vagy 4 - d e z a cetoxi-vinblasztin-3 -karboxiamid-származékok előállítására. E vegyületek hasznos vírus- és daganatellenes szerek, vagy közbenső termékek e vegyületek előállításához. 5 A találmány szerinti eljárással I általános képletű vegyületeket állítjuk elő, amelyekben R jelentése amino-, hidrazino- vagy azidocsoport, vagy —NH—alk—H vagy 10-NH-alk-OH általános képletű csoport, ahol alk 2—6 szénatomos alkiléncsoportot jelent, és R1, R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxil-csoport, 15 azzal a feltétellel, hogy ha R2 hidrogénatom, akkor R3 hidrogénatom. Számos természetes előfordulású, Vinca rosea-ból nyerhető alkaloid hatásosnak bizonyult kísér- 20 letes állati daganatok kezelésében. E vegyületek közé tartozik a leurozin (3 370 057 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalom), a vinkaleukoblasztin (vinblasztin) (3 097 137 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadami leírás), a25 leurozidin (vinrozidin) és a leurokrisztin (vinkrisztin) (mindkettő a 3 205 220 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban). Közülük két alkaloid, a vinblasztin és a leurokrisztin ma már kereskedelmi forgalomban levő gyógyszer em- 30 2 béri rosszindulatú daganatok, és különösen leukémia és hasonló betegségek kezelésére. E kereskedelmi forgalomban levő vegyületek közül a vinkrisztin igen aktív és hatásos anyag, de egyúttal a Vinca rosea daganatgátló alkaloidjai között a legkisebb mennyiségben fordul elő. A Vinca-alkaloidok kémiai módosításának lehetősége meglehetősen korlátozott. Első sorban a szóban forgó molekulaszerkezet rendkívül komplex és a molekula specifikus funkciós csoportjaira ható kémiai reakciók végrehajtása nehézségekbe ütközik. Másodsorban a Vinca rosea frakciókból és a kívánt kemoterápiás tulajdonságokkal nem rendelkező alkaloidokat különítettek el és szerkezetmeghatározásuk arra a következtetésre vezetett, hogy e vegyületek közeli rokonságban állnak az aktív alkaloidokkal. így a daganatgátló hatás minden bizonynyal nagyon specifikus szerkezetekre korlátozódik és így igen csekélynek látszik annak a valószínűsége, hogy a struktúrák módosításával hatásosabb vegyületekhez jutnánk. A fiziológiailag aktív alkaloidok eredményes módosításai közé tartozik a dihidrovinblasztin előállítása (3 352 868 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás) és a 4-helyzetű acetilcsoport (a vinblasztingyűrűrendszer 4-helyzetű szén C4 atomját lásd az I általános képleten) helyettesítése nagyobb szénatomszámú alkanoilcsoportokkal vagy nem rokon acilcsoportokkal (lásd a 3 392 172 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi 176226
