176189. lajstromszámú szabadalom • Eljárás DL és D-2- amino- 1- butanol előállítására
5 176.189 6 Az 1,2-diklór-butánt előnyöen az N-(l-(klórmetü)-propiI)-acetamid hidrolitikus kialakítása után legalábbb részben eltávolítjuk a rendszerből. A reakcióelegyben maradó 1,2-diMór-bután a további reakciókat nem zavarja, azonban növeli a szükséges berendezés-méreteket. Az 1,2-diklór-bután maradékát előnyösen a metilacetát ledesztillálásával egyidőben, azeotrop desztillációval különítjük el a termékként kapott DL—2 amino-1 -butanol- hidrokloridtól.A DL—2-amino-1-butanol-hidrokloridot előnyösen a közbenső termékként képződő N—(1 -(klórmetil)- propil)-acetimidoil-klorid és N—(l-(klórmetil)-propil-acetamid elkülönítése nélkül állítjuk elő. . A fenti eljárással kapott végterméket, amely a DL-2-amino-l Liutanolt fűtőműében hidrokloridja formájában tartalmazza, metanolban és/vagy izopropanoban oldhatjuk, és a kapott oldatot ammómiával részlegesen semlegesíthetjük. A reakcióelegyből ammóniumklorid válik ki, és DL-2 -amino-1-butanolt és D— 2- amino-1 -butanol- hidrokloridot tartalmazó oldat képződik. Az oldat körülbelül két rész DL—2- amino-l-butanolt és egy rész DL-2-amino-l-butanol-hidrokloridot tartalmaz. Ez az arány közel esik a D-2-amino-l-butamol-tartarát elkülönítését lehetővé tevő optimális arányhoz(a D-2-amino-l-butanol tartanát L/+/-borkősawal,vízmentes metanolban végzett levállasztását a 3 553 257 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás részletesen ismerteti). Ez az elkülönítésmód a találmány szerinti eljárásban igen jelentős és nem várt előnyöket biztosít. A találmány szerinti szintézis első lépésében ugyanis az acetonitril és a klór egy része fordított sorrendben addícionálódik a butén-l-re, így a végtermékként kapott DL-2-amino-1-butanol szennyezésként körülbelül 3-10% DL-l-amíno-2-butanolt tartalmaz. A DL-2-amino-1-butanol optikailag aktív izomerjeinek elkülönítése során a DL-l-amino-2-butanol mindkét optikailag aktív izomerje az anyalúgban oldva marad, jgy a várhatónál lényegesen tisztább D-2-amino-l-butanol válik le L(+)-tartarátja alakjában. A legföljebb körülbelül 10% DL-l-amino-2-butanol szennyezést tartalmazó kiindulási anyagból tehát igen nagy mértékben tisztított, 0,01%-nál kevesebb DL-1- -amino-2-butanol-tartarátot tartalmazó D-2-amino-l-butanol-tartarát választható le. Ha a kivált csapadékot kevésbé gondosan mossuk, az optikailag aktív termát legföljebb 0,1% szennyezőanyagot tartalmazhat. Az így kapott, rendkívül tiszta D-2-amino-l-butanol-tartarátbél előállított etambutol-hidroklorid minimális további tisztítási művelettel gyógyszerkönyvi minőségűvé tehető. A találmány szerinti eljárás legfontosabb előnye tehát az, hogy lehetővé teszi a szennyezőanyagok és melléktermékek egyszerű eltávolítását, azaz igen tiszta végterméket szolgáltat. Ezek az előnyök nem voltak előreláthatok. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa DL-2-Amino-l -butanol-hidroklorid előállítása Mechanikus keverővei, hőmérővel, két, frittüvegből készült gázbevezető csővel fecskendőhöz csatlakozó injekciós tűvel és szárazjeges hűtővel felszerelt, előre lemért, 500 ml-es négynyakú Morton-lombikba 164 g (4 mól) acetonitrilt mértünk be. A lombik tartalmát jégfürdőn 3—5 C °-ra hűtjük, és az acetonitrilbe erélyes keverés közben, körülbelül 400 ml/perc sebességgel 71 g (1 mól) klórt és 56 g (1 mól) butén-l-et vezetünk. A gázbevezetéssel egyidőben a fecskendőből egyenletes áramban vizet adagolunk a lombikba. A teljes reakcióidő (1 óra) alatt a rendszerhez összesen 10 g (0,55 mól) vizet adunk. A reakcióelegy 8 percen belül 20 C °-ra melegedik, és a hőmérséklet a reakció lezajlásáig ezen az értéken marad. A reakció' lezajlása után az elegyet további 15—30 percig keverjük, majd a lombik lemérésével ellenőrizzük, hogy az elegy felvette-e a szükséges mennyiségű gázalakú reagenseket. Az acetonitril (fp.: 36—41 CT(150-170 Hgmm) fölöslegét tíztányéros desztilláló oszlop alkalmazásával, legföljebb 100 C°-os fürdőhőmérsékleten ledesztilláljuk. Az acetonitril desztillációjának végpontját hirtelen hőmérsékletesés jelzi. A desztillációval elkülönített acetonitril-frakció 1—2% sósavat és körülbelül 6% 1,2-diklór-butánt tartalmaz. Ezt az acetonitril-frakciót közvetlenül vagy előzetes tisztítás után visszavezethetjük a folyamatba. Ezután az elegy hőmérsékletét 70 C°-ra növeljük, és a melléktermékként képződött 1,2-diklór-butánt 70—40 C°-on ledesztilláljuk. A 150 Hgmm kezdeti nyomást 25 Hgmm-re csökkentjük, és a desztillátumot a vákuumvezetékhez csatlakoztatott, szárazjéggel hűtött csapdában fogjuk fel. A desztillátum 35 % hidrogénklorid és 10% 1,2-diklór-bután mellett egy kristályos, szilárd anyagot tartalmaz, amely az acetonitril és vízmentes hidrogén-klorid reakciójában képződik. A desztillációs maradékhoz, amely főtömegében N—(1 -(klórmetil)—propil)—acetamidból áll, 45 g (2,5 mol)vizet adunk,és az elegyet forrásig melegitjük.Az 1,2 -diklor-bután maradékátaazeotrop desztillációval eltávolítjuk; a desztillátumot Dean-Stark feltétben fogjuk fel. Az elegyet 2 órán át forraljuk, majd a vizet és a hidrolízis során képződött kevés ecetsavat 80 C°-on, 15-20 Hgmm nyomáson lepároljuk. Viszkózus maradékot kapunk, amelyl N-(l-(klórmetil)-propil)-acetamidból és e vegyület hidrolízistermékeiből áll. A viszkózus maradékhoz 48 g (1,5 mól) metanolt és 0,5 ml tömény sósavoldatot adunk, és a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az illékony komponenseket (víz, metilacetát stb.) lepároljuk. Színtelen, vizskózus maradékként DL-2-amino-1 -butanol-hidrokloridot kapunk. A termék állás közben kristályosodik. 2. példa DL-2-Amino-1 -butanol előállítása 30 g, az 1. példában ismertetett módon előállított, nyers DL-2-amino-1-butanol-hidrokloridot 100 ml toluol és 20 ml izopropanol elegyében szuszpendálunk, és a szuszpenzió felületére "25 C°-on 10,2 g (0,6 mól) vízmentes ammóniát vezetünk. Eközben a szuszpenziót erélyesen keverjük. Az ammóniaveszteségek kiküszöbölésére a lombikhoz szárazjég/acetonos hűtőt csatalkoztatunk. Az ammóniabevezetéskor azonnal megindul a kristályos ar.imóniumklorid kiválása. Az elegyet a reeakció teljesség tétele érdekében 15-20 percig keverjük, majd a szárazjég/acetonos 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
