176145. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienol[2,3-c]pridinek és tieno[3,2-c]pridinek származékainak előállítására
7 176145 8 esetben egyéb segédanyagok mellett hatóanyagként egy I általános képletű vegyületet tartalmaznak. I. Toxikológiai vizsgálatok A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek kitűnő toleranciával és toxicitással rendelkeznek. így például az egéren Miller és Tainter módszerével meghatározott 24 órás testsúly-kilogrammonkénti orális LD50 érték valamennyi származék esetében nagyobb 800 mg-nál. Ugyancsak szemléltetés céljából említjük, hogy az 1. számú vegyület intravénás LD50 értéke egéren 131 mg. Az akut toxicitás, a krónikus toxicitás, a szubkrónikus toxicitás és a késleltetett toxicitás különféle állatfajokon végzett vizsgálata során nem tapasztaltunk semmilyen lokális vagy szisztemikus reakciót vagy a normálisan működő biológiai kontroll bármilyen zavarát. A levágott és felboncolt állatok vizsgálatakor sem tapasztaltunk semmilyen mikroszkópos vagy makroszkópos méretű elváltozást. II. Farmakológiai vizsgálatok Farmakológiai vizsgálatainkkal a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyulladásgátló hatását határoztuk meg. A vegyületeknek ezt a hatását az alábbi két módszerrel vizsgáltuk. a) Lokalizált carrageenin-ödéma módszer A vizsgálat 0 időpontjában 0,1 ml 1%-os carrageeninoldatot injektáltunk patkányok jobb hátsó lábának lábközép-hajlító izmába. A vizsgálandó vegyülettel kezelt állatoknak e vegyületből 100 mg/kg dózist adtunk be orálisan a flogogén szer beadása előtt 1 órával, a flogogén szer beadásával egyidejűleg, végül 1, illetve 2,5 órával az után. A carrageenin-beadás időpontjában, valamint az után 1, 2, 3 és 5 órával ROCH mikrométerrel végeztük a meghatározást, amelynek eredményeképpen megkaptuk a gyulladásgátló hatás %-os mértékét a kontrolihoz viszonyítva az idő függvényében. Eredményeinket az alábbi táblázatban foglaljuk össze. I. táblázat Gyulladásgátló hatás %-ban Vegyület száma 1 óra ' 2 óra ! 3 óra j 5 óra múlva í. 43 46 48 49 2. 40 45 49 49 3. 42 48 52 51 4. 45 49 50 52 b) Ovalbuminnal indukált szisztemikus ödéma módszer Patkányoknak intraperitoneális injekció alakjában egyidejűleg beadtunk 1 ml ovalbumint és 0,5 ml 1%-os vizes Evans blue oldatot. A vizsgálandó vegyülettel kezelt állatoknak az ovalbumin beadása előtt 1 órával és azzal egyidejűleg orálisan 100 mg/kg vizsgálandó vegyületet adtunk be. Az ovalbumin hatásának erősségét a gyulladásos tünetek fokozódásának mértéke szerint 1-től 5-ig terjedő számokkal jelöltük. E számok segítségével az idő függvényében meghatároztuk az ödéma intenzitását és az ödéma-reakció %-os csökkenését a kontroll csoporthoz viszonyítva. Az ovalbumin-injekció beadása után 2 órával és 3 órával feljegyeztük a fenti módszerrel meghatározott gyulladásgátló hatást. Eredményeinket a II. táblázatban foglaljuk össze. II. táblázat Gyulladásgátló hatás %-ban Vegyület száma 2 óra 3 óra múlva í. 44 50 2. 49 58 3. 53 61 4. 48 60 Ezek a vizsgálati eredmények szemléletessé teszik a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kis toxicitását és értékes gyulladásgátló hatását, amelyek folytán e vegyületek a humán gyógyászatban és az állatgyógyászatban igen jól hasznosíthatók. A találmány szerinti vegyületek felhasználásával orális használatra tablettát, bevonatos tablettát, kapszulát, cseppeket és szirupot készítünk. Készíthetünk azonban rektális beadás céljára kúpokat, illetve parenterális beadás céljára injektálható oldatokat. Az egységdózisok előnyösen 0,010—0,250 g hatóanyagot tartalmaznak. A napi dózis 0,010 g és 0,750 g között változik a beteg korától és állapotától függően. Az alábbi példákban a találmány szerinti eljárásban előállított gyógyászati készítményeket szemléltetjük. I. Tabletta 2. számú vegyület 0,100 g Vivőanyag: búzakeményítő, laktóz, arabmézga, szilikagél, magnéziumsztearát II. Bevonatos tabletta 4. számú vegyület 0,075 g Vivőanyag: talkum, polivinilpirrolidon, magnéziumsztearát, kalciumkarbonát, sellak, arabmézga, cukor, titánoxid, glukóz, fehérviasz, rosin, carnauba viasz, laktóz, szacharóz, tartrazine sárga, patent blue. III. Kapszula 3. számú vegyület 0,150 g Vivőanyag: talkum, kukoricakeményítő, sztearinsav IV. Injektálható oldat ampullában 2. számú vegyület 0,100 g Vivőanyag: izotóniás sóoldat, q. s. 5 ml V. Kúp 4. számú vegyület 0,100 g Vivőanyag- félszintetikus trigliceridek A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek jó toleranciája és ehhez csatlakozó jelentős gyulladásgátló hatása világosan kitűnik a fenti toxikológiai és farmakológiai kísérleti adatokból. Ezért a találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítményeket eredményesen használhatjuk a humán gyógyászatban különféle eredetű gyulladások, krónikus reumás gyulladás, degeneratív reuma, ízületi panaszok, fül-orr-gégészeti kezelést igénylő gyulladások, kezelésére, továbbá a traumatológiában, a fogászatban és szájsebészetben, műtéteknél és a nőgyógyászatban. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
