176144. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaglandin analógok előállítására
19 176144 20 és fogamzóképesség kezeléséhez. A vegyületek háziállatok kezelésére, így tehenek, birkák, kecskék, sertések stb. esetén is használhatók állatonként 0,01—50 mg adagban intramuszkulárisan, szubkután, méhen belül, intravaginálisan és intravénásán a peteérés szinkronizálására, fogamzóképesség kezelésére és szülés vagy vetélés megindítására. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. Az IR, NMR és TLC rövidítések infravörös abszorpciós színképet, magmágneses rezonanciaspektrumot és vékonyréteg-kromatografálást jelölnek. A kromatográfiás elválasztásnál megadott oldószerarányok térfogatarányra vonatkoznak. 1. példa Dimetil-2-oxo-2-(transz-4-etilciklohexil)-etilfoszfonát Nitrogénatmoszférában 47 ml, 1,25 mólos n-hexánnal készült n-butillítium-oldatot —70°-on hozzácsepegtetjük 7,64 g dimetil-metilfoszfonát 120 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához. Ezután 1 óra hosszat —70°-on keverjük, majd —70°-on hozzácsepegtetjük 5,63 g etil-transz-4-etilciklohexánkarboxilát [N. L. Allinger és L. A. Freiberg, J. Org. Chem., 31, 894 (1966)] 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, 1 óra hosszat ezen a hőmérsékleten keverjük, majd további 1 óra hosszat —5°-on keverjük. Ezután a reakciókeveréket ecetsavval megsavanyítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dietiléterrel hígítjuk, vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot desztillációval tisztítva 5,0 g cím szerinti vegyületet kapunk. Forráspontja 0,06 Torr nyomáson 135°. IR (folyadékfilm) v: 2930, 1860, 1700, 1450, 1260, 1180, 1050, 1030 cm-1. NMR (deuterokloroformban) 8: 3,78 (6H, d), 3,15 (2H, d), 2,8—2,3 (1H, m), 2,1—1,0 (11H, m). 2. példa Metil-9a-acetoxi-ll«-(2-tetrahidropiraniloxi)-J5-oxo-15-(transz-4-etilciklohexil)-16,17,18,19,20-pentanorproszta-5-cisz-13-transz-diénoát Nitrogénatmoszférában 4,8 g dimetil-2-oxo-2-(transz-4-etilciklohexil)-etilfoszfonát (készül az 1. példa szerint) 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát szobahőmérsékleten keverés közben hozzácsepegtetjük 590 mg 63%-os nátriumhidrid 50 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához és az oldat kitisztulásáig keverjük. Ezt az oldatot hozzáadjuk 5,1 g la-acetoxi-2a-(6-metoxikarbonilhex-2-cisz-enil)-3 S-formil-4a-(2-tetrahidropiraniloxi)-ciklopentán 40 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához, és 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeveréket ecetsawal megsavanyítjuk, magnéziumszulfáton szüljük és a szüredéket csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen oszlopkromatografálással tisztítjuk, és 7 : 2 arányú benzol-etílacetát eleggyel eluálva 4,28 g cím szerinti vegyületet kapunk. Rf-értéke: 0,73 (2 : 1 arányú benzol-etilacetát eleggyel). IR (folyadékfilm) v: 2950, 2860, 1735, 1685, 1660, 1620, 1440, 1370, 1240 cm'1. NMR (deuterokloroformban) 8: 6,73 (1H, dd), 6,23 (1H, d), 5,50—5,15 (2H, m), 5,15—4,85 (1H, m), 4,70— 4,35 (1H, m), 3,64 (3H, s), 4,35—3,0 (3H, m). A kiindulási anyagként használt la-acetoxi-2«-(6- -metoxikarbonilhex-2-cisz-enil)-3ß-formil-4oc-(2-tetrahidropiraniloxi)-ciklopentánt 2-oxa-3-oxo-6-szin-hidroximetil-7-anti~acetoxi-cisz-biciklo[3,3,0]oktánból [készül E. J. Corey és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 92, 397 (1970) szerint] a következő módon állítjuk elő. 190 g 2-oxa-3-oxo-6-szin-hidroximetil-7-anti-acetoxi-cisz-biciklo[3,3,0]oktánt 1,5 liter vízmentes metanolban 130 g káliumhidroxid jelenlétében 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverünk, majd jeges fürdőn fokozatosan lehűtjük, és sósavval semlegesítjük. A csapadékot kiszűrjük, és a szüredéket csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etanollal, majd etilacetáttal mossuk, és szárítva fehér kristályok alakjában 124 g 2-oxa-3-oxo-6-szin-hidroximetil-7-anti-hidroxi-cisz-biciklo[3,3,0]oktánt kapunk. Olvadáspontja 119°. IR (káliumbromid tabletta) v: 3350, 2970—2880, 1740, 1480, 1440, 1410, 1380, 1335, 1305, 1270, 1205, 1100, 1080, 1060, 1040, 1020, 1000 és 975 cm-1. NMR (deuterokloroform és deuterodimetilszulfoxid-oldatban) 8: 5,10—4,60 (1H, m), 4,29 (2H, s), 4,13— 3,77 (1H, m) és 3,38 (2H, d). Rrértéke: 0,27 (metilénklorid és metanol 20 : 1 arányú elegyével. 124 g fent előállított 2-oxa-3-oxo-6-szin-hidroximetii-7-anti-hidroxi-cisz-biciklo[3,3,0]oktánt feloldunk 1,4 liter vízmentes piridinben, és az oldatot — 40°-ra lehűtjük. Ezután hozzácsepegtetünk 74 g ecetsavanhidridet, és 5 óra hosszat —40----- 20°-on, majd 16 óra hosszat 0°-on keverjük. A piridint csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a maradékot 1 liter etilacetátban feloldjuk. Hozzáadunk 200 g nátriumhidrogénszulfátot, és erőteljesen keverjük, majd szűrjük. A szüredéket csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen oszlopkromatografálással tisztítjuk és 1 : 3 arányú benzol-etilacetát eleggyel eluálva színtelen tűk alakjában 112 g 2-oxa-3-oxo-6-szin-acetoximetil-7-anti-hidroxi-cisz-biciklo[3,3,0]oktánt kapunk. Olvadáspontja 36—37°. IR (káliumbromid tabletta) v: 3450, 2960, 2850, 1775, 1740, 1420, 1370, 1250, 1190, 1120, 1090, 1040, 980 cm“1. NMR (deuterokloroformban) 8: 5,15—4,60 (1H, m), 4,3—3,75 (3H, m), 3,50 (1H, s) és 2,02 (3H, s). Rrértéke: 0,50 (20 : 1 arányú metilénklorid-metanol elegyével). 43 g fenti 2-oxa-3-oxo-6-szin-acetoximetil-7-anti-hidroxi-cisz-biciklo[3,3,0]oktánt feloldunk 520 ml metilénkloridban, hozzáadunk 25 g dihídropiránt és 0,52 g p-toluolszulfonsavat és 20 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeveréket vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük, etilacetáttal hígítjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepárolva színtelen olaj alakjában 56 g 2-oxa-3- -oxo-6-szin-acetoximetil-7-anti-(2-tetrahidropiraniloxi> -cisz-biciklo[3,3,0]oktánt kapunk. IR (folyadékfilm) v: 2950—2840, 1775, 1740, 1465, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
