176136. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetraciklusos vegyületek előállítására
9 176136 10 ah) 2-formil-metil-5-hidroxi-4-kromanont 200 ml abszolút tetrahidrofuránban oldunk, ehhez 24 g magnéziumszulfátot és 12,2g ólomacetátot adunk. Az elegyhez 17,7 g 2-fenil-2-tiazolin-5-onnak 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük és 10 percig keverjük. A keletkező szervetlen sókat leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot acetonnal keverjük. Ily módon 2-fenil-4-[2-(5-hidroxi-kroman-4-on-2-il)-etilidén]-2- -tiazolin-5-ont kapunk. Olvadáspont: 143—145 °C. ai) 29,6 g 2-fenil-4-[2-(5-hidroxi-kroman-4-on-2-il)-eti!idén]-2-tiazolin-5-ont és 16 g acetondikarbonsav-monometilésztermonoamidot 1200 ml abszolút dioxánban oldunk. Nitrogén gáz bevezetése mellett 2,£g nátriumhidridet (80%-os) adunk az elegyhez, majd 2 óra hosszat keverjük. Ezt követően további 7,7 g nátriumhidridet adunk az oldathoz és 1200 ml dimetilformamid bevezetése után az elegyet 2 óra hosszat vissza folyató hűtő alatt reagáltatjuk, majd lehűtve metanolt adunk hozzá és jég és sósav elegyére öntjük. Szűrés és nátriumszulfátos vízmentesítés után 4-tiobenzamido-l,4,4a,5,5a,ll,12a-oktahidro-3,10,12-trihidroxi-l,ll-dioxo-6-oxa-naftacén-2-karoxamid 4 sztereoizomerjét kapjuk. A C(4) és C(5a) szénatomok epimerizációja érdekében a fenti elegyet 400 ml dimetilformamidban oldjuk, majd 200 ml piperidint adunk hozzá és 1 óra hosszat 50 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően az elegyet lehűtjük, sósavas jeges vízben keverjük, a kicsapódó terméket szűréssel elkülönítjük, savmentesre mossuk és szárítjuk. Ily módon „természetes” 4-dez-dimetilamino-4-tiobenzamido-12a-dez-hidroxi-6-oxa-tetraciklint kapunk. Az acetonból végzett átkristályosítás után az olvadáspont 210—211 °C. ak) 7 g 80%-os nátriumhidridet 200 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk és 1,17 ml trietilfoszfitot adunk hozzá. Keverés közben 7,4 g 4-dez-dimetil-amino-4-tiobenzamido-12a-dez-hidroxi-6-oxa-tetraciklinnek 100 ml tetrahidrofuránnal és dimetilformamiddal készült oldatát adjuk hozzá. Erőteljes keverés és oxigénáram bevezetése közben 150 ml tetrahidrofuránt, 150 ml dimetilformamid és 2,2 ml víz elegyét vezetjük a felszín alá. További fél óra hosszat folytatjuk oxigéngáz bevezetését és a keverést, majd az elegyet híg sósav-oldattal hozzuk össze. A kicsapódó terméket elkülönítjük, savmentesre mossuk, szárítjuk és szilikagélen kromatografáljuk. Ily módon 4-dez-dimetilamino-4-tiobenzamido-6-oxa-tetraciklint kapunk. A diklórmetánból végzett átkristályosítás után a kapott vegyület olvadáspontja 198—200 °C. 2 2. példa 550 mg 4-dez-dimetilamino-4-benzamido-6-oxa-tetraciklint (4-benzamido-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-6-oxa-naf tacén-2- -karboxamid) 15 ml ecetsavval és 10 ml 48%-os brómhidrogénsavval 6 óra hosszat 90 °C hőmérsékleten tartjuk, majd az elegyet jégre öntjük, kloroformmal mossuk és n-butanollal extraháljuk. A kapott anyagot szilikagélen szűrjük, ily módon 4-dez-dimetilamino-4-amino-6-oxa-tetraciklint kapunk. A sósavas só olvadáspontja: 250 °C. Hozam: 25%. A kiinduláshoz felhasznált anyagokat az alábbi módon állíthatjuk elő: a) 2-formil-me!il-5-hidroxi-4-kromanon-t, amelyet az 1 a) példa szerint állítunk elő, 2-fcni!-2-oxazolin-5-onnal reagáltatunk, majd az elegyhez 2-fenil-4-[2-(5-hidroxi-kromán-4-on-2-il)-etilidén]-2-oxazolin-5-ont adunk hozzá. b) Az előzőek szerint előállított oxazolinont acetondikarbonsav-monometilészter-monoamiddal reagáltatunk, majd ehhez az alábbi sztereoizomer elegyet adjuk : 4-benzamido-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-ok tahidro-3,10,12-t ri - hidroxi-l,ll-dioxo-6-oxa-naftacén-2-karoxamidot kapunk. c) A C(4) szénatom epimerizációjára az előzőek szerint kapott elegyet piridinben oldjuk, majd a kapott 4-dez-dimetilamino-4-benzamido-12a-dez-hidroxi-6- -oxa-tetraciklint és ennek 5a-epimerjét szilikagélen kromatografálás után elválasztjuk. d) A kapott 4-dez-dimetilamino-4-benzamido-12a-dez-hidroxi-6-oxa-tetraciklint nátriumhidrid jelenlétében hidroxilezzük a 12a szénatomon. A műveletet dimetilformamid és tetrahidrofurán elegyében végezzük. Ily módon 4-dez-dimetilamino-4-denzamido-6-oxa-tetraciklint kapunk. 3. példa 467 mg 4-dez-dimetilamino-4-formamido-6-oxa-tetraciklint, amit 4-dez-dimetilamino-4-tiobenzamido-12a-dez-hidroxi-6-oxa-tetraciklinből szolvolízissel 4-aminovegyületté, majd formilezéssel 4-dez-dimetilamino-4- -formamido-12a-dez-hidroxi-6-oxa-tetraciklinné alakítjuk. Ezt követően a kapott vegyületet oxigén és nátriumhidroxid segítségével 20 ml dioxán oldatban kezeljük, ehhez 20 ml 6 n sósavat adunk, majd az elegyet 2 óra hosszat 50 C hőmérsékleten melegítjük, vízzel hígítjuk és butanollal extraháljuk. A kapott oldatot vízmentesítjük, bepároljuk, ily módon 4-dez-dimetilamino-4-amino-6-oxa-tetraciklin-hidrokloridot kapunk. Olvadáspont 250 °C. Hozam 74%. 4. példa 481 mg 10-0-metil-6-oxa-tetraciklint (4-dimetilamino-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-ok tahidro-3,12,12a-trihidroxi-10- -metoxi-l,ll-dioxo-6-oxa-naftacén-2-karboxamid) 5 ml 40%-os hidrogénbromidnak ecetsavval készített oldatához adjuk, majd az elegyet 15 percig 100 CC hőmérsékleten tartjuk, ezt követően vízhez öntjük, n-butanollal extraháljuk és a szokásos feldolgozás után 6-oxa-tetraciklin (4-dimetilamino-l,4,4a,5,5a,6,l l,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-6-oxa-naf tacén-2- -karboxamidot) kapunk. Olvadáspont: 190—192 °C. Hozam: 71%. 5. példa 538 mg 4-dez-dimetilamino-4-benzamido-6-oxa-tetraciklin és 850 mg 1,8-bisz-dimetilamino-naftalin 100 ml tetrahidrofuránnal készült elegyéhez 0,5 g trietiloxónium-tetrafluoroborátot adunk, majd az elegyet nitrogén gáz beáramoltatása mellett 48 óra hosszat 20 C hőmér-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
