176135. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-tia-tetraciklin-származékok előállítására
MAGYAR SZABADALMI 176135 NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS Nemzetközi osztályozás: Bejelentés napja : 1978. X. 11. (ME—2215) Elsőbbsége : Német Szövetségi Köztársaság 1977. X. 13. (P 27 46 044.2) C 07 D 335/04 ORSZÁGOS Közzététel napja: 1980. VI. 28. V ^ -V«. * TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1981. VII. 3-1. Feltaláló : dr. Kirchlechner Richard, vegyész, Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság Szabadalmas : Merck Patent GmbH., Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás 6-tia-tetracikIiii-származékok előállítására 1 2 A találmány tárgya új eljárás 6-tia-tetraciklin-származékok előállítására. A „6-tia-tetraciklin” megjelölésen a leírásban a (VIII) képletű 4-dimetilamino-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-l,ll-dioxo-6-tia-naftacén-2- -karboxamidból és e vegyület optikai antipódjaiból álló racemátot értjük. Azokat a vegyületeket, amelyekben a 4-es helyzetű szénatomhoz kapcsolódó amino-csoport, továbbá a 4a-helyzetű szénatomhoz és az 5a-helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatomok — a 6-tia-tetraciklinhez hasonlóan — egymáshoz viszonyítva szín-konfigurációban helyezkednek el, természetes konfigurációjú vegyületeknek nevezzük, ugyanis e vegyületek konfigurációja megegyezik a mikroorganizmusok felhasználásával előállított természetes tetraciklinekével. A 6-tia-tetraciklin-származékokat többek között a 2 437 487 és 2 442 829 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat ismerteti. Az ott ismertetett szintézisek szerint a tetraciklusos gyűrűrendszert (azaz az oktahidro-6-tia-naftacént) a megfelelő 2-fenil-4-[2-(5- -hidroxi-tiokroman-4-on-2-il)-etilidén]-2-tiazolin-5-onok (vagy -oxazolin-5-onok) és acetondikarbonsav-monometilészter-monoamid kondenzációjával alakítják ki. A kondenzáció során termékként az 1,4,4a ,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,12-dihidroxi-l, 11 -dioxo-6-tia-naftacén-2- -karboxamidok négy lehetséges racemátjának elegye válik ki, amelyek közül a 4aa-antipódok konfigurációja az (I)—(IV) képleten bemutatottaknak felel meg. E vegyületek közül a (IV) képletű származékok a természetes konfigurációjú izomerek. Minthogy a tetraciklin-izomerek közül a természetes konfigurációjú izomerek rendelkeznek a legerősebb antibakteriális hatással, olyan eljárás kidolgozására van szükség, amellyel a 5 kevésbé aktív (I), (II) és (III) képletű izomerek a legnagyobb hatással rendelkező (IV) képletű izomerekké alakíthatók. A korábbiakban idézett közlemények eljárást ismertetnek a tetraciklin-származékok 4-es helyzetű szubszti- 10 tuensének epimerizálására. Az epimerizálást például úgy hajtják végre, hogy az izomer-elegyet piridinben vagy piperidinben állni hagyják ; ekkor az (I) képletű izomer (II) képletű izomerré, a (III) képletű izomer pedig (IV) képletű izomerré alakul. Ha az epimerizálás során a ko- 15 rábban ismertetett kondenzációval előállított nyers termékből indulnak ki, végtermékként olyan elegyet kapnak, amely kizárólag (II) és (IV) képletű izomert tartalmaz. Mindeddig azonban nem ismertettek olyan eljárást, 20 amellyel a kevésbé értékes (II) képletű izomerek a megfelelő, értékesebb (IV) képletű izomerekké alakíthatók lennének. Az ismert epimerizálási eljárás során kapott elegyből tehát el kellett különíteni az egyes izomereket, ami a komponensek nagymértékű kémiai hasonlósága 25 miatt csak fáradságos műveletekkel, például kromatográfiás eljárással hajtható végre. A (II) képletű izomert rendszerint értéktelen melléktermékként távolítják el, ez a vegyület ugyanis nem alakítható át in vivo körülmények között farmakológiailag hatásos származé- 30 kokká. 176135
