176073. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nagy vastartalmú vasdextrán előállítására
5 176073 6 anyag mennyisége a dextrán súlyára számítva általában 2—50%. A fenti intézkedés előnye, hogy magasabb vastartalmú, különösen jól szűrhető vasdextrán komplex előállítását teszi lehetővé. A kiváló barnásfekete, vízben oldhatatlan vasdextrán komplexet ismert módon szűréssel, vagy centrifugálással elválasztjuk, kloridmentesre mossuk, majd kívánt esetben ismert módon szárítjuk, ill. peptizáljuk. A peptizálást fiziológiailag kompatíbilis savakkal (pl. sósavval, citromsavval, tejsavval stb.) végezhetjük el. Az ily módon kapott vízoldhatatlan vasdextránt — szárított vagy nedves állapotban vagy peptizálás után — további mennyiségű dextránnal hozzuk reakcióba. A reakcióelegy pH-ját 10,5—11,0 értékre állítjuk be, alkálifémhidroxiddal (pl. nátriumhidroxiddal Vagy káliumhidroxiddal). A reakcióelegyet néhány órán át melegítjük, előnyösen visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A hozzáadott dextrán hatására a vízoldhatatlan csapadék teljésen oldatba megy és barnásfekete S2ínű nagy vastartalmú vasdextrán komplex-oldatot kapunk. A képződő oldat feldolgozása kétféleképpen történhet: Az egyik módszer szerint az oldatot kívánt esetben szűrjük, vagy dializáljuk, majd vastartalmát bepárlással a megfelelő értékre — előnyösen 120—150 mg/ml — beállítjuk. Eljárhatunk oly módon is, hogy az oldatból megfelelő oldószerrel, előnyösen kis szénatomszámú alkanollal (metanollal vagy etanollal) kicsapjuk a vasdextrin csapadékot, melyet szűrünk és szárítunk. A fenti módszerrel igen nagy vastartalmú, kb. 30— 45% vasat tartalmazó vasdextrán csapadék készíthető, melyből 12—13 súly% vasat tartalmazó injekciós oldat állítható elő. A találmányunk szerinti eljárással előállított vasdextrán a forgalomba levő ismert készítményekkel gyógyászati szempontból legalább is egyenértékű, ugyanakkor egységnyi térfogatban lényegesen több vasat tartalmaz. Az eljárás technológiai szempontból is előnyösebb, minthogy a korábbi módszereknél alkalmazott többszörös metanolos kicsapást kiküszöböli és oldószeres kicsapásra egyáltalán nem illetve — szilárd vasdextrán előállítása esetén — mindössze egyszer van szükség. Az oldószermentes vasdextrán gyártás ily módon kiküszöböli az oldószerregenerálás műveletét és az oldószerveszteségek elkerülésével gazdaságossági szempontból is kedvező. Eljárásunk segítségével módosítatlan dextránból lehetőség nyílik olyan magas vastartalmú komplex oldatok előállítására, melyeket eddig csupán módosított dextrán felhasználásával tudtak biztosítani, ugyanakkor komplexünk lényegesen kevésbé toxikus a módosított dextránokból előállított komplexeknél. Az eljárásunknál keletkező szilárd vasdextrán igen nagyfokú stabilitása miatt tárolásra, szállításra kiválóan alkalmas. Eljárásunk további részleteit a következő példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 162 g gyógyászati dextránt (1,0 g mól glükózanhidrid) 840 ml ionmentes vízben oldunk és hozzáadunk 3,45 ml 36%-os sósavat. Az oldatot 5—6 órán át forraljuk 0,02—0,04 határviszkozitás eléréséig; a viszkozitást óránként Oswald viszkoziméterrel mérjük. A hidrolizált oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, majd két részre osztjuk ; az első komplexképzési lépéshez 773 g oldatot használunk fel (124,5 g dextrán, 0,768 g mól glükózanhidrid), melyhez keverés közben 675 g (2,45 g mól) ferrikloridhexahidrát és 300 ml ionmentes víz oldatát adjuk. A ferriklorid teljes oldódása után keverés közben beadagoljuk 294 g nátriumhidroxid és 700 ml ionmentes víz oldatát és a pH-t 10,5—11,0 értékre állítjuk be. A reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 4 órán át forraljuk. Barnásfekete, vízben oldhatatlan vasdextrán komplex válik ki, melyet leszűrünk és ionmentes vízzel kloridmentesre mosunk. A kloridmentesre mosott vasdextrán csapadékot 232 g (37,5 g dextrán, 0,232 g mól glükózanhidrid) hidrolizált dextrán-oldatban szuszpendáljuk, majd hozzáadunk 1200 ml ionmentes vizet. A pH-t néhány ml 4,0 n nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával 10.5— 11,0 értékre állítjuk be. A szuszpenziót 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A csapadék gyakorlatilag teljesen oldatba megy és barnás fekete oldatot kapunk, melyet szűrünk és vastartalmát bepárlással 12—13 súly%-ra állítjuk be. Kitermelés: 940 g vasdextrán oldat; vastartalom 12,76 súly% (130 mg/ml); fajsúly (20/4)= 1,225 g/ml; dextrántartalom 12,0%. A kapott vasdextrán oldatot (940 g) 3000 ml metanollal szobahőmérsékleten keverjük, a kiváló csapadékot szűrjük és szárítjuk. 310 g szilárd vasdextránt kapunk. vastartalom: 35%; dextrán-tartalom: 30%. A szilárd vasdextránból ionmentes vízzel jól szűrhető, 12.5— 13,0 súly% vasat tartalmazó injekciós oldat készíthető. 2. példa 100 kg 6 súlyszázalékos dextrán-oldathoz 130 1 36 sú!y%-os sósavat adunk. Az oldatot 0,02—0,04 határviszkozitás eléréséig visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk (5—6 óra). A viszkozitást Oswald viszkoziméterrel mérjük. A hidrolizált oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és két részié osztjuk. 75 kg oldathoz (4,5 kg dextrán, 27,77 g mól glükózanhidrid) keverés közben szobahőmérsékleten 25 kg kristályos ferrikloridot (92,52 g mól) adunk. A ferriklorid teljes oldódása után 0,8 kg cellulózport (szemcseméret 10—300 |i.) adunk hozzá. A reakcióeiegyhez 11,1 kg nátriumhidroxid és 35 1 ionmentes víz oldatát adagoljuk és a pH-t 10,5—11,0 értékre állítjuk be. A csapadékos oldatot visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 5 órán át forraljuk, a csapadékot centrifugálással eltávolítjuk és ionmentes vízzel kloridmentesre mossuk. A kloridmentesre mosott csapadékot 25 kg 6%-os hidrolizált dextrán-oldatban (1,5 kg dextrán, 8,26 g mól glükózanhidrid) szuszpendáljuk, majd 80 1 ionmentes vizet adunk hozzá. A csapadékos oldat pH-ját 4 n nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával 10,5—11,0 közötti értékre állítjuk be. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 5 órán át forraljuk, a csapadékos oldatot centrifugáljuk, 2x 10 I ionmentes vízzel mossuk és a mosó folyadékokat szürlettel egyesítjük. A vas-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
