176066. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,6-bisz(amino-acilamino)- és 2-amino-6-(amino-acilamino)-benzo[1,2 d,5,4-d']bisztiazolok előállítására
7 176066 8 A táblázatban feltüntetett vegyületek közepes halálos dózisa (LD50) egereknél orális beadás esetében jóval több, mint 1000 mg/kg. Azt találtuk továbbá, hogy a találmány szerint előállított vegyületek — más hasonló ismert vegyületekkel ellentétben — a fehérvérsejtek számát a vérben nem csökkentik. Terápiás felhasználás céljából az új vegyületeket a szokásos gyógyszerészeti ktöltő- vagy hordozóanyagokkal, szaporító-, szétmállást elősegítő, kötő-, síkosító-, sűrítő- vagy hígító-szerekkel keverjük. A vegyületeket elkészíthetjük tabletták, drazsék, pirulák, kapszulák vagy diszpergálható porok alakjában. A tablettákat például úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot vagy hatóanyagokat ismert segédanyagokkal, például iners hígítószerekkel, így kalciumkarbonáttal, kalciumfoszfáttal vagy tejcukorral, a szétmállást elősegítő szerekkel, így kukoricakeményítővel vagy alginsavval, kötőanyagokkal, így keményítővel vagy zselatinnal, síkosító anyagokkal, így magnéziumsztearáttal vagy talkummal, adott esetben a depóhatás elérésére szolgáló szerekkel, így karboxipolimetilénnel, karboximetilcellulózzal, cellulózacetátftaláttal, vagy polivinilacetáttal keverjük. A drazsékat a tablettákhoz hasonlóan készített magok bevonásával állítjuk elő. A bevonatot a drazsék bevonására általában használt anyagok, így kollidin vagy sellak, gumiarábikum, talkum, titándioxid vagy cukor képezik. A depóhatás elérésére vagy inkompatibilitások elkerülése céljából a drazsémag több rétegből állhat. Hasonlóképpen több rétegből állhat a drazsé bevonata a depóhatás elérése céljából, ehhez a tablettáknál említett segédanyagok használhatók. A hatóanyagot vagy hatóanyagokat tartalmazó kapszulákat például úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagokat iners hordozókkal, így tejcukorral vagy szorbittal keverjük, és zselatinkapszulákba töltjük. Az l általános képletű vegyületek alkalmazásánál a napi dózis 50—300 mg, amely 1—4 külön dózisban adható be. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről a példákkal szemléltetjük. 1. példa 2,6-bisz(Dietilamino-acetilamino)-benzo[ 1,2-d ;5,4--d'Jbisztiazol a) 23 g 2,6-bisz(klór-acetilamino)-benzo[l,2-d;5,4- -d'jbisztiazol (op.: 330°) és 30 g dietilamin keverékét 100 ml dimetilformamidban nyomáspalackban éjszakán át 100°-on tartjuk. Ezután a reakciókeveréket hagyjuk lehűlni, 500 ml vízbe öntjük, és 4 x 300 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, és vákuumban bepároljuk. A 19 g maradékot 20 ml kloroformmal kezeljük, az oldhatatlan részt kiszűrjük, és a szűrletet 500 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kloroform és metanol 97: 3 arányú keverékével kromatografáljuk. 9 g (az elméletinek 33%-a), cím szerinti dietilamino-vegyületet izolálunk, és ezt etanolból átkristályosítjuk. A termék olvadáspontja 223—225°. A bázis kloroformos oldatát feleslegben vett éteres sósavval kezelve kapjuk a termék dihidrokloridját. Ezt dioxán és víz keverékéből, majd metanolból átkristályosítjuk, így olvadáspontja 270° (bomlással). 2. példa 2-Amino-6-(dietilamino-acetilamino)-benzo[l,2-d;5,4--d'jbisztiazol Az 1. példa szerint kapott, kloroformban oldhatatlan terméket etanol és dimetilformamid keverékéből átkristályosítjuk. így 2,5 g (az elméletinek 12%-a) 2-amino-6- -(dietilamino-acetilamino)-vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 203—205°. b) Ha a fenti reakciót etanolban visszafolyatással végezzük és a reakciókeveréket a fentiek szerint feldolgozzuk, akkor az 1. és 2. példa szerinti végtermékeket az elméletire számítva 25%, illetve 18% mennyiségben kapjuk. c) 3,7 g 2,6-bisz(klór-acetilamino)-benzo[l,2-d;5,4- -d'jbisztiazol és 5 g dietilamin keverékét 50 ml dioxánban 2 órán át visszafolyatással forraljuk. Ezután a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, a maradékot kloroformban feloldjuk, az oldatot vízzel mossuk, és nátriumszulfáton szárítjuk. A bepárlási maradék 5 ml kloroformban oldódik. Ezt az oldatot 100 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kloroform eluenssel kromatografáljuk. A frakciókat vékonyrétegkromatográfiásan kloroform és metanol (97: 3) keverékével vizsgáljuk, a főfrakcióból 2,8 g (az elméletinek 63,3%-a) 1. példa szerinti végterméket kapunk, amelynek olvadáspontja 223—225° (etanolból). Ezt a terméket kloroformban ismét feloldjuk, feleslegben vett éteres sósavval kezeljük, így 3,0 g hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja >270° (bomlással). Az alkalmazott kiindulási vegyületet a következőképpen állítjuk elő: a) 15 g 2,6-diamino-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol 130 ml dimetilformamiddal készített szuszpenziójához 10°-on erélyes keverés mellett 20 ml klóracetilkloridot adunk. A keveréket 1 órán át vízfürdőn melegítjük, majd lehűtjük, és szűrjük, a terméket benzollal mossuk és szárítjuk. 24 g 2,6-bisz(klór-acetilamino)-benzo[l,2- -d;5,4-d']bisztiazolt kapunk, amelynek olvadáspontja 330° (dimetilformamid és víz keverékéből). b) 222 mg 2,6-diamino-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol és 500 mg klórecetsav-p-nitrofenilészter keverékét 5 ml dioxánban 15 percig visszafolyatással melegítjük. A lehűtött keveréket szűrjük, a kivált kristályokat mossuk és szárítjuk. 350 mg (az elméletinek 93%-a) 2,6-bisz(klór-acetilamino)-benzo[l ,2-d ;5,4-d']bisztiazolt kapunk, amelynek olvadáspontja 330°. c) 222 mg 2,6-diamino-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazolt és 513 mg klórecetsavanhidridet 2 ml száraz dimetilformamidban 10 percig visszafolyatással melegítünk. Az így kapott szuszpenzióhoz etanolt adunk, a kivált kristályokat kiszűrjük, mossuk és szárítjuk. 300 mg (az elméletinek 80%-a) 2,6-bisz(klór-acetilamino)-benzo[l,2- d;5,4-d']bisztiazolt kapunk, amelynek olvadáspontja 330°. 3. példa 2,6-bisz[N'-Metil-N'-(N,N-dietil-amino-acetil)-aminoj-benzof 1,2-d ;5,4-d']bisztiazol 10 g 2,6-bisz[N'-metil-N'-(klór-acetil-amino)]-benzo[l,2-d;5,4-d']bisztiazol és 10 g dietilamin keverékét 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
