176049. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzobiciklononén származékok előállítására
3 Í76049 4 sen úgy járunk el, hogy az akrolein adagolását — 50 °C és —45 °C közötti hőmérsékleten végezzük, majd a reakcióelegy hőmérsékletét kontrollált módon legfeljebb 3 óra leforgása alatt szobahőmérsékletre emelkedni hagyjuk. Alternatív módon az adott esetben helyettesített ß-tetralon direkt kondenzálását akroleinnel valamilyen tercier amin jelenlétében előnyösen 30 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük különböző oldószerekben. Leginkább előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten dolgozunk. A II általános képletű vegyületekből kiindulva a találmány szerinti I általános képletű aminokat és amidokat leginkább előnyösen és közvetlenül reduktív aminálás útján állíthatjuk elő. Ez a módszer abban áll, hogy valamely általános képletű ketont formamiddal, N-alkil-formamiddal, N,N-dialkil-formamiddal vagy valamely III általános képletű aminnal — ahol R, és R2 jelentése, megegyezik R, és R2 korábban megadott jelentésével, azzal a megkötéssel, hogy jelentésük acilcsoporttól eltérő — vagy az utóbbi vegyület valamilyen sójával ieagáltatunk egy redükáíószer jelenlétében. A reduktív amináláshoz különösen előnyösen alkalmazható redukálószer a hangyasav vagy ennek valamilyen származéka, például a hangyasav és valamely III általános képletű amin sója. Az utóbbi redukálószer alkalmazása esetében a III általános képletű amin külön beadagolása felesleges. A reduktív aminálást előnyösen 80 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen pedig a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten foganatosítjuk. A reduktív amináláshoz felhasználható redukálószerek közé tartoznak továbbá a fém-hidridek, közelebbről a komplex fém-hidridek, így például a lítium-alumínium-hidrid, nátrium-bór-hidrid, nátrium-trimetoxi-bór-hidrid és a diizobutil-alumínium-hidrid, valamint valamilyen alkoholban, például etanolban vagy izopropanolban használva az alkálifémek, előnyösen a fémnátrium. Ezeket a redukálószereket olyan körülmények között használjuk, hogy a 3-helyzetű kettőskötés ne vagy csak igen kis mértékben szenvedjen telítődést. Ezt úgy érhetjük el, hogy a reagál tatást a lehető legalacsonyabb hőmérsékleten végezzük és a fém-hidrid (vagy a fémnátrium) oldatát vagy szuszpenzióját kis adagokban és igen lassan adjuk a reakcióelegyhez a szokásos módszer, vagyis a reakcióelegynek a fém-hidrid oldatához vagy szuszpenziójához való adagolása helyett. Az I általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá valamely IV általános képletű vegyület — ahol X és Y jelentése a korábban megadott, R3 pedig hidrogénatomot vagy hidioxi-, 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1—4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy adott esetben R1 és R2 jelentésénél említett csoportokkal helyettesített fenil-(l—4 szénatomot tartalmazó) alkilcsoportot jelent — iminocsoportjának redukálása útján is. A IV általános képletű vegyületek redukálását enyhe körülmények között, az iminocsoport redukálására ismert szokásos módszerekkel foganatosíthatjuk. így például a redukálást végezhetjük hidrogénezéssel valamilyen alkalmas katalizátor, például Raney-nikkel, platina vagy platina-dioxid jelenlétében; valamilyen fém-hidriddel, közelebbről alumíniumból vagy borból leszármaztatható komplex fém-hidridekkel, például lítium-alumínium-hidriddel (a fém-hidrid oldva vagy szuszpendálva van valamilyen alkalmas oldószerben, például dietiléterben); valamilyen alkálifémmel, előnyösen fémnátiiummal valamilyen alkalmas oldószerben, például dietiléterben, benzolban vagy etanolban; vagy nátriumamalgámmal vagy cinkporral például nátrium-hidroxidban. Kézenfekvő módon a redukálást a lehető legalacsonyabb hőmérsékleten végezzük a 3- helyzetű kettőskötés redukálódásának elkerülésére. A IV általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely II általános képletű ketont valamely III általános képletű aminnal vagy hidroxilaminnal vagy valamilyen hidroxilamin-alkiléterrel reagáltatunk szokásos módon. Az I általános képletű vegyületek előállítására szolgáló fenti elsődleges reagáltatásokat követően az I általános képletű vegyületeket gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikká konvertálhatjuk, illetve valamely I általános képletű vegyületet valamely másik I általános képletű vegyületté alakíthatunk. így például X és/vagy Y jelentésén belül a fenilgyűrű valamelyik helyettesítőjét egy másik helyettesítővé konvertálhatjuk. Például egy metoxiesoportot hidroxilcsoporttá konvertálhatunk például piridin-hidrokloriddal oldószer távollétében végzett kezelés vagy hidrogén-bromiddal végzett hidrolizálás útján. Másrészt például egy hidroxilcsoportot önmagában ismert módon egy alkoxicsoporltá, halogénatommá vagy aciloxicsoporttá konvertálhatunk. A nitrogénatomon helyettesítetlen vagy egyszeresen helyettesített I általános képletű aminok (Rj és/vagy R2 hidrogénatomot jelent) szokásos módon alkilezhetők vagy aralkilezhetők, például úgy, hogy az amint a megfelelő alkil-halogeniddel vagy aralkil-halogeniddel reagáltatjuk, vagy pedig először acilezzük, majd a képződött származék karbonilcsoportját redukáljuk. A nitrogénatomon metilcsoporttal helyettesített I általános képletű vegyületek előállítására előnyösen a jól ismert Eachweiler—Clarke-módszert (reagáltatásformaldehid és hangyasav elegyével) alkalmazzuk, vagy pedig a megfelelő helyettesítetlen I általános képletű amint formaldehiddel vagy egy halogén-hangyasavészterrel reagáltatjuk, majd a képződött származékot például nátrium-ciano-bór-hidriddel redukáljuk. Rj és/vagy R2 helyettesítőként hidrogénatomot hordozó I általános képletű vegyületek acilszármazékainak előállítására úgy játunk el, hogy a megfelelő I általános képletű vegyületet szokásos módon acilezzük, előnyösen valamilyen savanhidridet vagy savhalogenidet használva. Ha a fentiekben ismertetett elsődleges reagáltatások valamelyikében egy I általános képletű N-formil-származékot kapunk, úgy azt a vegyületet például nátriumvagy kálium-hidroxiddal a megfelelő I általános képletű primer aminná hidrolizálhatjuk. így például ha valamely II általános képletű ketont formamiddal reagáltatunk hangyasav jelenlétében (vagyis a Leuckart— Wallach-féle reakciót foganatosítjuk), akkor először egy I általános képletű N-formil-származék képződik, amelyet a megfelelő I általános képletű primer aminná hidrolizálhatunk vagy pedig a megfelelő I általános képletű N-metil-származékká redukálhatunk. Mindezek a másodlagos reagáltatások is jól ismertek a szerves kémiában jártas szakemberek számára. így számukra kézenfekvő, hogy a fentiekben konkrétan 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
