176033. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-diszubsztituált karbamid-származékok előállítására
17 176033 31. példa l-[(3-Metil-l-oxo-azaspiro[4.5]dec-2-il)-metil]-3-[(2-oxo-pirrolidino)-metil]-karbamid Termelés 18%. Infravörös spektrum (kloroformos oldat): 3380, 3000, 2970, 2930, 2860, 1670, 1555 cm“1. 32. példa l-[(Hexahidro-2-oxo-1 H-azepin-1 -il)-metil]-3-[(2-oxo-pirrolidino)-metil]-karbamid Termelés 34%, op. 114—115 °C. Analízis a Q3H22N4O3 képlet alapján: számított : C : 55,3% ; H : 7,9% ; N : 19,8% ; talált: C: 55,3%; H: 7,9%; N: 19,5%. 33. példa l-[(Hexahidro-2-oxo-l/2H/-azocinil)-metil]-3-[(2-oxo-pirrolidino)-metil]-karbamid Termelés 18%, op. 118—119 °C. Analízis a C14H24N4O3 képlet alapján: számított : C : 56,7% ; H : 8,2% ; N : 18,9% ; talált: C: 56,5%; H: 8,1%; N: 18,3%. 11.2.2. l,l'-Tiokarbonil-diimidazol reakciója 8,9 g (0,05 mól) l,l'-tiokarbonil-diimidazol 60 ml diklórmetánnal készített oldatát keverés közben hozzáadjuk 14,25 g (0,125 mól) l-aminometil-2-pirrolidinon 100 ml vízmentes diklórmetánnal készült és —40 °C-on tartott oldatához. Az adagolás befejezése után hagyjuk, hogy a reakcióelegy környezeti hőmérsékletre melegedjen, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot metanolból, aktív szén jelenlétében, átkristályosítjuk. 7,1 g (0,0263 mól, 52,6%) l,3-bisz[(2- -oxo-pirrolidino)-metil]-2-tiokarbamidot kapunk, amely megegyezik a 25. példában előállított termékkel. II.3. Halogénhángyasav-alkilészter reakciója 30 ml vízmentes toluolban oldott 1,63 g (0,015 mól) klórhangyasav-etilésztert lassan hozzáadunk 3,42 g (0,03 mól) l-aminometil-2-pirrolidinon, 4,6 ml (0,032 mól) trietilamin és 50 ml vízmentes toluol elegyéhez, ügyelve arra, hogy a hőmérséklet ne lépje tül a 10 °C-ot. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 2 órán át keverjük 50 °C-on, hogy a reakció teljesen lejátszódjon. Az elegyet környezeti hőmérsékletre hűtjük, és a kívánt terméket tartalmazó csapadékot szűrjük, diklórmetánban szuszpendáljuk, és ammóniagázzal kezeljük. A képződött ammóniumkloridot szűrjük, és a szűrietet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. 0,5 g (0,002 mól) 1,3-bisz[(2-oxo-pirrolidino)-metil]-karbamidot kapunk, amely azonos az 1. példában előállított termékkel. Termelés 13,3%. II.4. Azid reakciója 16,15 g (0,1 mól) 2-oxo-l-pirrolidinil-acetilklorid 300 ml benzollal készített oldatához környezeti hőmérsékleten, erőteljes keverés közben hozzáadunk 14,3 g (0,124 mól) trimetil-szilil-azidot [amelyet S. S. Washburne és munkatársai módszerével állítunk elő, J. Organometall. Chem., 33, 153 (1971)]. A reakcióelegyet addig forraljuk visszafolyató hűtő alatt, amíg további nitrogén már nem szabadul fel. Ezután az oldatot szárazra pároljuk, és a kapott (2-oxo-pirrolidino)-metil-izocianátot további tisztítás nélkül használjuk fel a szintézis következő lépéséhez (az —N=C=0 csoport jelenlétét az infravörös spektrumban 2260 cm ’-nél jelentkező sáv igazolja). A kapott izocianátot benzolban oldjuk, amelyhez néhány ml vizet adunk, és az elegyet 1 órán át keverjük környezeti hőmérsékleten. Csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. 1,0 g (0,0039 mól, 8%) l,3-bisz[(2-oxo-pirrolidino)-metil]-karbamidot kapunk, amely megegyezik az 1. példában leírt termékkel. 18 II.5. l,3-bisz(Hidroxialkil)-karbamid-származékok reakciója 11.5.1. l,3-bisz(Hidroximetil)-karbamid alkalmazása 900 g (7,5 mól) l,3-bisz(hidroximetil)-karbamidot hozzáadunk 2550 g (30 mól) 2-pirrolidinon és 22,5 g (0,12 mól) p-toluol-szulfonsav 120 °C-ra melegített oldatához. Oldódás után a reakcióelegyet további 5 percig tartjuk 120 °C-on, majd körülbelül 80 °C-ra hűtjük, és keverés közben etilacetát és izopropanol 77: 23 arányú és 5 liter térfogatú elegyébe öntjük. A kivált anyagot szűrjük, 2 liter etilacetát/izopropanol eleggyel mossuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk. 763 g terméket kapunk, amelyet 3,5 liter izopropanolból átkristályosítunk. Ilyen módon 650 g (2,56 mól) 1,3-bisz[(2-oxo-pirrolidino)-metil]-karbamidot kapunk, amely megegyezik az 1. példában előállított termékkel. Termelés 34%. Hasonló módon állítjuk elő a 4. példában már ismertetett vegyületet, termelés 16%, valamint a 34. és 35. példában leírt vegyületeket. 34. példa 1.3- bisz[(3-Metil-2-oxo-l-pirrolidino)-metil]-karbamid Termelés 49,6%, op. 145—146 °C. Analízis a C13H22N403 képlet alapján: számított : C : 55,3% ; H : 7,8% ; N : 19,8% ; talált: C: 55,2%; H: 7,8%; N: 19,8%. 35. példa 1.3- bisz[(5,5-Dimetil-2-oxo-pirrolidino)-metil]-karbamid Termelés 32,1%, op. 180—181 °C. Analízis a C13H26N403 képlet alapján (Ms. 310): számított: C: 58,1%; H: 8,4%; N: 18,0%; talált: C: 57,7%; H: 8,2%; N: 19,0%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
