176033. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-diszubsztituált karbamid-származékok előállítására
9 176033 10 Infravörös spektrum (folyadékfilm): 3350, 3060, 2950, 1670,760,735,700 cm-1. Hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket : l-Aminometil-2-pirrolidinon (a vegyületet fentebb az 1.1.3. pontban mái leírtuk) (termelés 68%). l-(l-Aminopropil)-2-pirrolidinon. A vegyületet elkülönítés nélkül használhatjuk fel a szintézis következő lépéséhez. l-(l-Aminoetil)-2-pirrolidinon. A vegyületet elkülönítés nélkül használhatjuk fel a szintézis következő lépéséhez. l-(a-Aminobenzil)-2-pirrolidinon. A vegyületet elkülönítés nélkül használhatjuk fel a szintézis következő lépéséhez. 1.3. Nitril redukciója (C) módszer) l-(2-Amino-l-metil-etil)-2-pirrolidinon előállítása 0,1 g nátriumhidroxidot és 1 g Raney-nikkelt hozzáadunk 13 g (0,094 mól) a-metil-2-oxo-l-pirrolidinil-acetonitril 250 ml metanollal készített oldatához, és a reakcióelegyet addig hidrogénezzük környezeti hőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson, amíg a hidrogénfelvétel meg nem szűnik. A katalizátort ezután Hyflocel<R) szűrőn keresztül szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. 9,2 g (0,065 mól, 69%) l-(2-amino-l-metil-etil)-2-pirrolidinont kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a szintézis következő lépéséhez. Infravörös spektrum (folyadékfilm): 3380, 2970,2930, 2870.1670.1290 cm“1. Hasonló módon állítjuk elő az alábbi (II) általános képletű vegyületeket : l-(2-Aminoetil)-2-pirrolidinon (termelés 57%); infravörös spektrum (kloroform): 3380, 2990, 2940, 2870, 1660.1290 cm-1. l-[l-(aminometil)-propil]-2-pirrolidinon (termelés 75%); infravörös spektrum (folyadékfilm): 3370, 2960, 2930,2870,1670 cm-1. II. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása 11.1. Foszgén vagy tiofoszgén és a (II) általános képletű N-(aminoalkil)-laktám reakciója 11.1.1. Foszgén reakciója 1. példa l,3-bisz[(2-Oxo-pirrolidino)-metil]-karbamid 1. Módszer 802 g (7,03 mól) l-aminometil-2-pirrolidinon és 521,2 g (5,16 mól) trietilamin 5 liter vízmentes metilénkloriddal készített oldatához —10 °C-on, erőteljes keverés közben lassan hozzáadjuk 232,2 g (2,347 mól) foszgén 1 liter metilénkloriddal készült és —10 °C-ra hűtött oldatát, ügyelve arra, hogy az adagolás folyamán a hőmérséklet ne lépje túl az 5 °C-t. Az adagolás befejezése után hagyjuk, hogy a reakcióelegy környezeti hőmérsékletre melegedjen, majd ismét —10 °C-ra hűtjük. Ammóniagázt vezetünk az elegybe, és ilyen módon felszabadítjuk a trietilamint hidrokloridjából. A kivált ammóniumkloridot szűrjük (123 g sót nyerünk ki, amely az elméleti mennyiség 98%-a), és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 2 liter izopropanolból átkristályosítjuk. 384 g (64,4%) tiszta l,3-bisz[(2-oxo-pirrolidino)-metil]-karbamidot kapunk, op. 184,5 °C. Analízis a CuHlgN403 képlet alapján (Ms. 254): számított: C: 51,9%; H: 7,1%; N: 22,0%; talált: C: 51,9%; H: 7,0%; N: 21,9%. Infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla): 3350, 2900,1680,1645,1565 cm-1. 2. Módszer 20,6 g (0,18 mól) l-aminometil-2-pirrolidinon 100 ml metilénkloriddal készített oldatához hozzáadunk 50 ml telített vizes nátriumkarbonát-oldatot. A kapott szuszpenzióhoz erőteljes keverés közben 50 ml metilénkloridban oldott 5,95 g (0,06 mól) foszgént adunk, ügyelve arra, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 10 °C alatt maradjon. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 4 órán át keverjük környezeti hőmérsékleten. A vizes fázist dekantáljuk, liofilizáljuk, majd metilénkloriddal többször kirázzuk. A szerves extraktumokat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot minimális mennyiségű izopropanolból átkristályosítjuk. 7,2 g (0,0283 mól, 47,2%) tiszta l,3-bisz[(2-oxo-pirrolidino)-metil]-karbamidot kapunk. 3. Módszer 27 g (0,145 mól) l-aminometil-2-pirrolidinon, 57 g (0,72 mól) vízmentes piridin és 300 ml diklórmetán elegyéhez hozzácsepegtetünk 100 ml diklórmetánban oldott 3,6 g (0,036 mól) foszgént, ügyelve arra, hogy a reakcióelegy ne melegedjen 0 °C fölé. A reakcióelegyet 2 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd pedig csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen történő kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol 10:1 arányú elegyét használva. A terméket kevés izopropanolból átkristályosítjuk. 3,5 g (0,0138 mól, 38%) l,3-bisz[(2-oxo-pirrolidino)-metil]-karbamidot kapunk. 2. példa l-[(2-Oxo-pirrolidino)-metil]-3-[3-(2-oxo-pirrolidino)-propilj-karbamid 20 ml diklórmetánban oldott 12,42 g (0,123 mól) trietilamint és 6,39 g (0,056 mól) l-aminometil-2-pirrolidinont fokozatosan hozzáadunk 5,55 g (0,056 mól) foszgén —70 °C-ra hűtött oldatához. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, ügyelve arra, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen — 60 °C feletti értékre. Ezután hozzáadjuk 7,97 g (0,056 mól) l-(3-aminopropil)-2-pirrolidinon 20 ml diklórmetánnal készített oldatát, és a szuszpenziót 1 órán át keverjük környezeti hőmérsékleten, majd —60 °C-ra hűtjük. Ezen a hőmérsékleten kristályosán kiválik a trietilamin-hidroklorid, amelyet szűrünk, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként aceton és metanol 96:4 arányú 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
