176021. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prolin szubsztituált aciltio származékai előállítására
3 176021 4 anhidridet, szimmetrikus anhidridet, savkloridot, reakcióképes észtert, Woodward-reagens K-t, N,N’-karbonü-bisz-imidazolt, EEDQ-t (N-etoxikarbonil-2- -etoxi-l,2-dihidrokinolin) stb. állítunk elő. [Ezeknek a módszereknek az áttekintését lásd: Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl) XV. kötet, 1. és 2. rész (1974)]. Ha az így előállított termékben R2 és R* alkanoilcsoportot jelent, akkor kívánt esetben ezeket a csoportokat hidrolízissel lehasítjuk, például trifluorecetsavval és anizollal, majd bázissal, például nátriumhidrogénkarbonáttal reagáltatva. Azokat a IV általános képletű savakat, amelyek képletében n értéke 1, többféle eljárással állíthatjuk elő. Előnyös módszer, ha tiolecetsavat addicionálunk a VI általános képletű szubsztituált akrilsavra. Azokat a IV általános képletű savakat, amelyek képletében n értéke 0, úgy állítjuk elő, hogy a VII általános képletű vegyület a-halogénszármazékát tiolalkánsavval reagáltatjuk, mire VIII általános képletű sav keletkezik - ebben a képletben R6 kevés szénatomos alkilcsoportot, előnyösen metilcsoportot jelent —. Az I általános képletű vegyületekben 2 vagy 3 aszimmetrikus szénatom van. Ennek megfelelően a vegyületek diasztereoizomer alakokként vagy ezek racém keverékeiként fordulnak elő. Mindezen alakok a találmány körébe tartoznak. A fent leírt szintézisekben kiindulási anyagként racemátot vagy az enantiomerek egyikét használhatjuk. Ha az előállítási eljárásban racém kiidulási anyagot használunk, akkor a termékből a sztereoizomereket szokásos kromatográfiás eljárással vagy frakcionált kristályosítással nyerhetjük ki. Általában előnyös izomer alak az aminosav szénatomjára vonatkoztatott Lizám er. A találmány szerinti vegyületek különféle szervetlen és szerves bázisokkal bázisos sókat alkotnak, ezek a sók szintén a találmány körébe tartoznak. Dyen sók például az ammóniumsók, az alkálifémek, mint a nátrium és a kálium sói, ezek előnyösek, az alkáliföldfémek, mint a kacium és a magnézium sói, valamint a szerves bázisokkal alkotott sók, például diciklohexilamin-só, benzatin, N-metil-D-glukamin, hidrabamin-sók, az aminosavakkal, például argininnel, lizinnel stb. alkotott sók. Előnyösek a nem-toxikus, fiziológiásán elfogadható sók, bár az egyéb sók, például a termék elkülönítésére vagy tisztítására szintén hasznosak lehetnek. A sókat szokásos módon úgy állítjuk elő, hogy a szabad sav alakjában levő terméket a kívánt kationt szolgáltató alkalmas bázis egy vagy több egyenértéknyi mennyiségével olyan oldószerben vagy közegben reagáltatjuk, amelyben a só oldhatatlan, vagy a reakciót vízben hajtjuk végre, és a vizet fagyasztva szárítással távolítjuk el. A sót oldhatatlan savval, például hidrogén alakban levő kationcserélő gyantával, ilyen például a polisztirol-szulfonsav gyanta — Dowex 50 [Mikes, Laboratory Handbook of Chromatographic Methods (Van Nostrand, 1961), 256. old.] vagy sav vizes oldatával közömbösítve és szerves oldószerrel, például etilacetáttal, diklórmetánnal stb. extrahálva, a szabad sav alakot kapjuk, és kívánt esetben másik sót állíthatunk elő. A találmány szerinti vegyületek a dekapeptid angiotenzin I-nek angiotenzin Il-vé alakulását gátolják, és ezért az angiotenzin okozta magas vérnyomás csökkentésére vagy enyhítésére használhatók. A renin enzimnek a vérplazmában levő pszeudoglobulinra, az angiotenzinre gyakorolt hatására angiotenzin I keletkezik. Az angiotenzint átalakító enzim (ACE) hatására az angiotenzin 11 angiotenzin Il-vé alakul. Ez utóbbi hatásos vérnyomást fokozó szer, és különféle emlős fajokban, például patkányokban, kutyákban stb. a magas vérnyomás előidézőjének bizonyult. A találmány szerinti vegyületek úgy avatkoznak be az angiotenzinogén angiotenzin I angiotenzin II átalakulásba, hogy gátolják az angiotenzint átalakító enzimet, és csökkentik vagy megakadályozzák a vérnyomást fokozó anyag, az angiotenzin II keletkezését. Az angiotenzint átalakító enzimnek az I általános képletű vegyületekkel okozott gátlását házinyúl tüdejéből izolált angiotenzint átalakító enzimmel Cushman és Cheung módszere [Biochem. Pharmacol., 20, 1637 (1971)] szerint, valamint kimetszett simaizom próbával [E. O’ Keefe és munkatársai, Federation Proc., 31, 511 (1972)] in vitro mérhetjük, ezekkel a vizsgálatokkal ki lehetett mutatni, hogy a találmány szerinti vegyületek erőteljesen gátolják az angiotenzin I hatását, és lehetővé teszik a bradykinin hatását. Az I általános képletű vegyületek közül egyet vagy többet vagy fiziológiaüag elviselhető sóját tartalmazó gyógyszerkészítményt az emlős faj magas vérnyomásban szenvedő egyedeibe beadva, az angiotenzin okozta magas vényomás enyhül vagy csökken. Testsúlykilogrammonként és naponként 5—1000 mg, előnyösen 10—500 mg mennyiség egyetlen adagként vagy előnyösen 2—4 részre osztott adagként beadva, alkalmas a vérnyomás csökkentésére. Hasznos útmutatóként szolgálnak az S. L. Engel, T. R. Schaeffer, M. H. Waugh és B. Rubin által leírt [Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 143, 483 (1973)] modell állatkísérletek. A vegyületet előnyösen perorálisan adjuk be, de parenterális, például szubkután, intramuszkuláris, intravénás, vagy intraperitoneális injekcióként való beadást is alkalmazhatunk. A találmány szerinti vegyületeket a vérnyomás csökkentésére úgy használhatjuk, hogy a perorális beadás céljára tabletta, kapszula vagy elixir vagy a parenterális beadás céljára steril oldat vagy szuszpenzió alakjában gyógyszerkészítményt állítunk elő. Az egy vagy több I általános képletű vegyület vagy só 10—500 mg mennyiségét fiziológiásán elfogadható oldószerrel, vivőanyaggal, kötőanyaggal, tablettamasszával, tartósítószerrel, stabilizálószerrel, ízesítőanyaggal stb. együtt az elfogadott gyógyszerészeti gyakorlat által igényelt adagegységben állítjuk elő. Ezekben a keverékekben vagy készítményekben a hatóanyag mennyisége annyi, hogy a jelzett határok közötti alkalmas adagot kapjunk. A következő példák a találmányt közelebbről szemléltetik. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
