176006. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11béta-szubsztituált szteroid-4,9-diének előállítására
3 176006 4 Az (I) általános képletü vsgyületek további előnyös képviselői azok a származékok, amelyekben Rí tienil-csoportot jelent, R4 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése hidroxil-csoport, vagy 1-4 szénatomos aciloxi-csoport, továbbá ahol R4 jelentése etinil-csoport, illetve R3 jelentése —COCH3. Az (I) általános képletü vegyületek különösen előnyös képvisel.; a példákban felsorolt származékok, és ezek közül elsősorban a következő vegyületek: a 1 lß-vinil-17a-metil-170-acetil-ösztra 4,9-dién-3-on, és a 1 l/5-vinil-17a-acetoxi-17/3-acetil-ösztra 4,9-dién-3-on. Hasonló vegyületek ismeretesek a 2 235 949 számú francia szabadalmi leírásból és a 3 325 520 számú USA-beli szabadalmi leírásból. Az előbbi iratban 3-oxo-l lß-allil-170-hidroxi -ösztra-4,9-diénekről olvashatunk, amelyek közbeeső termékek más vegyületek előállításában. Az utóbbi iratban 110-alkü-ösztr-4-ének ismertetése található. Ezek hormonhatású vegyületek. Az (I) általános képletü vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (II) általános képletü vegyületek - ahol Rj, R2, R3 és R4 jelentése a fenti és L ketál-csoportot jelent - keto-csoportját vízelvonószer felhasználásával felszabadítjuk, miközben a A4-kötés is kialakul és kívánt esetben az így kapott (I) általános képletü vegyületek 17-es helyzetű hidroxil-csoportját észterezzük vagy kívánt esetben a kapott (I) általános képletü vegyületek 17-es helyzetű aciloxi-csoportját elszappanosítjuk. Egy előnyös módszer szerint a keto-csoport felszabadításához vízelvonószerként szulfonsav-csoportokat hordozó savas ioncserélő gyantát (például polisztirci- vagy sztirol-diviiúl-benzol-mátrixhoz kötött szulfonsav-csoportokat tartalmazó gyantát) használunk fel, azonban valamely ásványi sav (például sósav vagy kénsav) és egy rövidszénláncú alkanol elegyét, perldóisav és ecetsav elegyét vagy egy szulfonsavat, így p-toluolszulfonsavat is alkalmazhatunk. Észterképző reagensként előnyösen a megfelelő karbonsavakat használjuk fel. Az észterezést savas katalizátor jelenlétében, előnyösen a képződő víz eltávolítása közben hajtjuk végre. Az aciloxi-csoport elszappanosításához előnyösen alkálifém-bázisokat, például nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot, káliumamidot, kálium-terc-butilátot vagy etiléndiamin-litiumacetilid-elegyet használunk fri, és a reakciót célszerűen rövidszénlácú alkohol, így metanol vagy etanol jelenlétében hajtjuk végre. A kiindulási anyagként felhasznát (II) átalános képletü vegyületek új anyagok. E vegyületeket az áábbiakban ismertetett eljárással állíthatjuk elő úgy, hogy a megfelelő (A) átáános képletü vegyületeket - amelyekben L és R2 jelentése a fenti, és R3 hidroxil-csoportot, 1—4 szénatomos acil-csoportot vagy 1—4 szénatomos adloxi-csoportot jelent és ugyanakkor R4 hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-csoportot, 1—4 szénatomos aciloxi-csoportot, 2—4 szénatomos ákinil-csoportot vagy dano-csoportot képvisel, vagy R3 könnyen lehasítható éter-csoporttá átalakított hidroxil-csoportot jelent és ugyanakkor R4 ciano-csoportot képvisel, vagy R’3 ciano-csoportot jelent és ugyanakkor R4’ könnyen lehasítható éter-csoporttá átalakított hidroxil-csoportot képvisel - váamely (Ri)2CuLi, R! MgHá vagy RiLi átáános képletü vegy ülettel- ahol Rí jelentése a fenti és Hal háogénatomot jelent - reagátatjuk, szükség esetén katáitikus mennyiségű réz(I)-háogenid jelenlétében. A fenti eljárásban kiindulási anyagként felhasznát (A) átáános képletü vegyületek előállítását a 2 082 129, 1 550 974 és 2 201 287 sz. franda szabadalmi leírás ismerteti. A táálmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasználható (Ha) áltáános képletü vegyületeket —, ahol L, Rj és R2 jelentése a fenti — úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő (B) átáános képletü vegyületeket - ahol L, Rí és R2 jelentése a fenti - lítium-acetilid/etiléndiamin komplexszel kezeljük. A (IIB) átáános kepletü kiindulási anyagokat- ahol L, Rj és R2 jelentése a fenti - úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő (B) áltáános képletű vegyületeket - ahol L, Rí és R2 jelentése a fenti — metil-magnézium-háogeniddel, például metil-magnézium-kloriddá, -bromiddá vagy -jodiddá reagátatjuk. Végül a (IIc) átáános képletü kiindulási anyagokat— ahol L, Rí és R2 jelentése a fenti - úgy is kiáakíthatjuk, hogy a megfelelő (B) átáános képletü vegyületeket — ahol L, Rt és R2 jelentése a fenti - elszappanosítjuk, és a kapott (C) átáános képletü vegyületeket — ahol L, Rt és R2 jelentése a fenti — metil-magnézium-háogeniddel reagátatjuk. Az (I) átalános képletü vegyületek értékes farmakológiá sajátságokká rendelkeznek. E vegyületek — elsősorban a 17a-helyzetben etinil- vagy acetoxi-csoportot és a 170-helyzetben hidroxilvagy acetil-csoportot tartámazó származékok — kiváó progesztomimetikus aktivitást fejtenek ki, és ennek megfelelően a gyógyászatban példád a menstruádós rendellenességek (menstruáció elmaradása, rendszertelen menstruádó, túl erős vérzés) és a sárgatest-elégtelenség kezelésére hasznáhatók fel. Az (I) átáános képletü vegyületek egyes képviselői - elsősorban a 17a-helyzetben hidrogénatomot vagy metil-csoportot és a 170-helyzetben hidroxil-csoportot tartalmazó származékok — androgén-antagonista vagy androgén-fokozó aktivitássá is rendelkeznek. Az androgén-antagonista hatássá rendelkező származékokat a gyógyászatban példád a prosztata-megnagyobbodás, prosztatarák, túlzott androgén-termelés, acne és hirsutismus kezelésére, az androgén-fokozó hatássá rendelkező származékokat pedig az androgén-termelés megszűnése, a genitáis okokra visszavezethető elhízás, a funkdonális méhvérzés, fibróma és endometriózis kezelésére, továbbá az aszténia, a csontritkulás, az öregkori szervezeti rendellenességek és a hosszas kortikoszteroid-kezelést követő anyagcserezavarok kezelésére használhatjuk fel. Az (I) átáános képletü új vegyületeket - elsősorban a példákban megnevezett származékokat, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
