175973. lajstromszámú szabadalom • Eljárás stabil, szilárd kolinszalicilát tartalmú készítmények előállítására
3 175973 4 A kdinszalicilátból, karboximetilcellulózból és egy fémionból, például magnéziumból, alumíniumból, kalciumból és bizmutból képzett komplex vegyületek különböznek az irodalomban eddig leírt szilárd vegyületektől és különböznek a komponensek egyszerű keverékeitől is, kémiai összetételük valamint kémiai, fizikai, és gyógyászati tulajdonságaik alapján. A kolinszalicilát, fém-ion és karboximetilcellulóz aránya a találmány szerinti új komplex vegyületben tág határok közt változhat. Előnyösen a karboximetilcellulóz mennyisége körülbelül 2,5—25 súly% között van. A kolinszalicilát mennyisége előnyösen körülbelül 40 súly% — 95 súly% "között van. A fémion mennyisége előnyösen körülbelül 2,5 súly%— - 35 sűly% között van. Bár a találmány szerinti eljárással készült összes készítmény, így a kolinszalicilát és fémszalicilát keveréke, a kdinszalicilát, egy fémszalicilát karboximetilcellulóz keveréke, és a kolinszalicilát, fém-ion és karboximetilcellulóz új komplex vegyülete stabil, száraz, folyásmentes kolinszalicilát port eredményez, az új komplexek adják a legnagyobb fokú stabilitást, a leghosszabb ideig. A száraz porok mindegyik esetben alkalmasak gyógy ásza tilag használható kapszulák, granulátumok, tabletták és kúpok készítésére az irodalomban ismert módszerekkel, és ezek az új száraz-szilárd kolinszalicilát porkészítmények az előbb leírt bármelyik adagolási formában alkalmasak emberek és állatok kezelésére. Az új szilárd dózisok, készüljenek akár egyszerű keverékekből, így kolinszalicilát és magnézi umszalicilát keverékéből, kolinszalicilát, magnéziumszalicilát és karboximetilcellulóz keverékéből, akár a kolinszalicilát-karboximetilcellulóz-fémion komplex vegyületekből, különlegesen előnyösek a kolinszalicilát kényelmes beadhatósága miatt és a kiváló fiziológiai tolerálhatóság miatt. A készítmények alkalmazása nem mutat mellékhatásokat és kiváló terápiás hatásuk van, ami a gyógyászatilag szükséges mennyiségű kolinszalicilát-karboximetilcellulóz-alumínium, bizmut, kalcium vagy magnézium fémion komplex vegyületet tartalmazó tabletták, kapszulák, granulátumok vagy kúpok beadása után a vér szalicilét ion szintjének gyors felemelkedésében mutatkozik meg. A kolinszalicilát és fémszalicilát egyszerű keverékét az alkotórészek összekeverésével kapjuk meg. Azonban, mivel a kolinszalicilát szilárd állapotban a í levegőn csak rövid ideig stabil, a keveréket előnyösen úgy állítjuk elő, hogy először egy koncentrált kolinszalicilát oldatot készítünk, majd hozzáadjuk a fémszalicilátot, például magnéziumszalicilátot, és ezután elpárologtatjuk az oldószert. A karboximetilcellulózzal készített keveréket ugyanilyen módon állítjuk elő, vagyis vagy szárazon összekeverjük az adalékokat, vagy kolinszalicilát oldatot készítünk, feloldva benne a szükséges adalékokat és eltávolítjuk az oldószert. Az új folyásmentes kolinszalicilát komplex vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy először karboximetilcellulóz oldatot készítünk, majd hozzáadjuk a kolinkomponenst, a szalicilsavat és a fém-iont, például alumínium, bizmut, kalcium vagy magnézium-iont. A képződött fém-karboximetilcellulóz-kolinszalicilát vegyületet állni hagyjuk, ezalatt sűrűsödik, majd a masszát megszárítjuk, előnyösen körülbelül 40 °C-on. A kapott száraz por, amely a ki al a k ul t ko 1 inszalicilát-karboximetilcellulóz-fém komplex vegyületet tartalmazza, analízisének eredménye jó egyezést mutat a kolinszalicilát, karboximetilcellulóz és a megfelelő fém-ion elméleti menynyiségeivel. Az új porok, a keverékek és a komplex vegyület egyaránt, hosszú időn keresztül megtartják folyásmentes szilárd tulajdonságaikat anélkül, hogy bomlanának. Az előbbi szilárd porokból készített szilárd dózis-formák így a tabletták, kapszulák, granulátumok vagy kúpok stabilak és hosszú időn keresztül megtartják hatékonyságukat is. Ha 10 g alumínium, magnézium, bizmut, vagy kalcium-karboximetilcellulóz-kolinszalicilát komplex vegyületet egy nyitott petricsészébe helyezünk és hosszú ideig állni hagyjuk a levegőn, a por eredeti szilárd folyásmentes állapotában marad, nem bomlik el. Ha szilárd, gyógyászatilag használható adagokat készítünk belőle, amelyeket csomagolva szobahőmérsékleten tárolunk, ezek a gyógyszerkészítmények több mint négy évig stabilak. Az új porok készítéséhez használt előnyös fém-ionok az alumínium, bizmut, kalcium és magnézium ionok, bár más fémionok is használhatók. Meg kell jegyezni, hogy legalább kétvegyértékű fém-ion szükséges az új szilárd folyásmentes porok képződéséhez. Mivel a terméket gyógyászati célokra használjuk, a fém-ion megfelelőségének határt szab a biztonsága és aktivitása. így nem használhatunk higany vagy arzén ionokat, vagy olyan fém-ionokat, amelyek mérgező tulajdonságai veszélyeztetik a páciens biztonságát. A találmány szerint új komplex vegyületek általános előállítási eljárását az alábbiakban részletesen ismertetjük. Ismeretes, hogy a karboximetilcellulóz száraz savas formában vízben oldhatatlan. Szükséges, hogy a karboximetilcellulóz savból vizes oldatot készítsünk, s ezt úgy hajtjuk végre, hogy a karboximetilcellulóz szokásos fémsóját, például a nátrium- vagy kálium karboximetilcellulózt vízben feloldjuk a kívánt koncentrációban, majd eltávolítjuk a szolubilizáló iont, azaz a nátrium- vagy káliumiont, az irodalomban jólismert módszer szerint egy savas ioncserélő oszlop segítségével. A savas ioncserélő oszlop pontos összetétele nem lényeges és nem kritikus, mivel bármilyen ioncserélő gyanta, amit nátrium- és káliumionok eltávolítására használunk, alkalmazható erre a célra. Az irodalomban ismert ioncserélő gyanták, mint a szulfonált polisztirol polimerek, amelyek térhálós poliamingyanták, a kereskedelemben „Amberlite” márkanéven ismeretesek, vagy gyakrabban mint Amberlite IR vagy Amberlite IR—120 gyanták, amelyeket a Rohm—Haas gyárt Philadelphiában (Pennsylvania). Más cégek is gyártanak ugyanilyen típusú gyantákat más, az irodalomban ismert márkaneveken, s néhány ilyen gyantát, az előállítási eljárásukkal együtt megtalálhatunk a 2 402 384 számú U. S. szabadalmi leírásban. Ezeket a gyantákat az irodalomban ismert módon hidrogén formában használjuk a nátrium- és/vagy káliumionok eltávblítására. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
