175965. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aralifás vegyületek dihalogén származékainak előállítására
35 175965 36 3,11 g 4-(l-bróm-3-propil)-2,,4’-difluor-bifenil, 40 ml terc-butanol, 2,3 g kálium-terc-butilát és 10 g nikkel-karbonil elegyét 24 óra hosszat melegítjük 50 °C hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet szárazra pároljuk. A maradékhoz 40 ml 6 n sósavat adunk és 12 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd a reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozzuk. így 3-(2’,4'-difluor-4-bifenilil)-vajsavat kapunk, amely 109—110°C-on olvad. Hozam: 19-27%. 36. példa 37. példa 2,3 g 4-(2-propenil)-2’,4’-difluor-bifenilt - amelyet 4-(2-hidroxi-propií)-2’,4’-difluor-bifenilbó'l állíthatunk elő, polifoszforsawal történő vízlehasítás útján - 12 ml kénsav és 8 ml trifluor-ecetsav elegyében oldunk, majd ehhez az oldathoz 20 perc alatt hozzáadagolunk 4 ml hangyasavat. További 20 perc múlva a reakcióelegyet vízbe öntjük, termékként 3-(2’,4’-difluor-4-bifenilil)-vajsavat kapunk, amely 109-110 °C-on olvad. Hozam: 28-34%. 38. példa 2,3 g 4-propenil-2’,4’-difluor-bifenil vagy 2,48 g 2-(2’,4’-difluor-4-bifenilil)-propanolt, 2 ml nikkel-karbonil, 2 ml tömény sósav és 20 ml aceton elegyét higanygőzlámpával történő besugárzás közben 12 óra hosszat melegítjük 50 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet azután szárazra pároljuk, a maradékot éterrel extraháljuk és a szokásos módon feldolgozzuk. így termékként 3-(2’,4’-difluor-4-bifenilil)-vajsavat kapunk, amely 109-110 °C-on olvad. Hozam: 16—25%. 39. példa a) 4,6 g lítium-alumínium-hidrid 200 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához nitrogén-légkörben hozzácsepegtetjük 32 g 3-(2’,4’-difluor-4- -bifenilil)-3-hidroxi-vajsav-etilészter 300 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd az elegyet 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hütő alkalmazásával. Lehűlés után a reakcióelegyet etil-acetát, víz és 32%-os nátrium-hidroxid-oldat hozzáadása útján elbontjuk és a szokásos módon feldolgozzuk. így termékként 3-(2’,4’-difluor-4-bifenilil> ;bután-l,3-dio!t kapunk, amely 82-84 °C-on olvad. Hozam: 78-84%. A fent leírttal egyező módon állítjuk elő a megfelelő észter redukciója útján a 3-(2’,4’-diklór-4-bifenilil)-bután-l,3-diolt is, amely 118—120°C-on olvad. 40. példa 2,7 g 2,4-diklór-jód-benzol és 2,1 g 3-(p-hidroxi-fenil>bután-l,3-did-nátriumsó - ezt a dióit p-hidroxi-acetofenonból állítjuk elő bróm-ecetsav-etilészterrel és cinkkel való reagáltatás, majd a k apott 3 -(p-hidroxi -fenil >3 -hi droxi-vajsav-e tilészter redukciója útján - elegyét 1 g rézpor hozzáadásával, 10 ml hexametil-foszforsav-triamidban 8 óra hosszat melegítjük 90 °C hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozzuk. így 3 -[ p -( 2,4 -diklór-fenoxi)-fenil]-bután-1,3-diolt kapunk, n^0 = 1,5902. 41. példa 2,92 g 3-(p-jód-fenil)-bután-l,3-diol — amelyet 3-(p-jód-fenil)-34iidroxi-vajsav-e tilészter redukciója útján állítunk elő - és 1,85 g 2,4-diklór-fenol-nátriumsó 20 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 8 óra hosszat melegítjük 130 °C hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozzuk. így 3-[p-(2,4-diklór-fenoxi)-fenil]-bután-l,3-diolt kapunk, n^0 = 1,5902. 42. példa 2,9 g 3-[p-(2,4-diamino-fenoxi)-fenil]-bután-l,3- -diolt — amelyet 3-[p-(2,4-dinitro-fenoxi)-fenil]-3- hidroxi-vajsav-etilészter dikróm-réz-tetraoxid jelenlétében történő hidrogénezése útján állítunk elő - 30 ml \07(rO& sósavban oldunk, az oldathoz 0-5 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 0,7 g nátrium-nitrit 2 ml vízzel készített oldatát, majd az így kapott diazóniumsó-oldatot hozzácsepegtetjük egy forró réz(I)-klorid-oldathoz, amelyet 2,1 g réz(II)-szulfát 13 ml vízzel, 2,6 g nátrium-klorid hozzáadásával készített oldatának kén-dioxiddal való redukálása útján állítottunk elő. Ezt az elegyet azután további 30 percig melegítjük 90—95 °C hőmérsékleten, lehűtjük és a szokásos módon feldolgozzuk, így 3-[p-(2,4-dildór-fenoxi)-fenil]-bután-l ,3-diolt kapunk, np° = 1,5902. 43. példa 3 g 3-(2’,4’-difluor-4-bifenilil)-bután-l,3-diol, 5 ml ecetsavanhidrid és 8 ml piridin elegyét 20 °C hőmérsékleten 15 óra hosszat állni hagyjuk, majd a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, kloroformmi és vízzel feldolgozzuk és így termékként l-acetoxi-3- - ( 2 ’ ,4 ’- di fl u or-4 - b i f e nil il )- bután-3-olt kapunk, nl° = 1,5468. A következő példák az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítását szemléltetik. A) Tabletták előállítása 1 kg 3-(2’,4’-difluor-4-bifenüil)-3-hidroxi-vajsav-nátriumsó, 4 kg tejcukor, 1,2 kg kukoricakeményítő, 0,2 kg talkum és 0,1 kg magnézium-sztearát keverékét a szokásos módon tablettákká sajtoljuk, olyan adagolással, hogy a készítmény tablettánként 100 mg hatóanyagot tartalmazzon. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
