175952. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kromonil-csoporttal szubsztituált propionsavak és származékaik előállítására
3 175952 4 B módszer A megfelelő klórmetil-származékból előállított 5 -metoximetü-2-hidroxi-acetofenont nátriumhidrid jelenlétében vízmentes aromás oldószerben, vagy 5 dimetilszulfoxidban valamely etilkarboxiláttal kondenzáltatjuk. A kapott dibenzoilmetánt brómhidrogénnel a megfelelő bróm-metilkromonná ciklizáljuk, majd alkáli ci aniddal kezeljük, és savval hidrolizáljuk a 3. reakcióséma szerint. 10 Az 1., 2. és 3. reakciósémákban X jelentése a fenti. A propionsavak észtereinek előállítását ismert módon végezzük úgy, hogy a savat valamely ROH általános képletű — mely képletben R jelentése 15 rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú cj-hidroxialkil-, rövidszéniáncú dialkilaminoalkil- vagy morfolinoetilcsoport — alkohollal vagy a sav nátrium- vagy káliumsóját alkilhalogeniddel reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított szubsz- 20 tituált propionsavak és származékaik analgetikus, gyulladásgátló és enyhén ulcerigén farmakológiai hatását különböző módszerekkel határoztuk meg. Az analgetikus hatást a Koster, Anderson és Debeer által módosított Siegmund-féle, egereken 25 végzett ecetsavas teszttel vizsgáltuk. Az I. táblázatban néhány 50 mg/kg-ban megadott aktív dózist tüntetünk fel. 1. táblázat Aktív Vegyület dózis 50 mg/kg 35 Aszpirin 130 13. kiviteli példa szerint előállított vegyület 1,5 22. kiviteli példa szerint előállított vegyület 9 45 25. kiviteli példa szerint előállított vegyület 6 50 29. kiviteli példa szerint előállított vegyület 2,3 32. kiviteli példa 55 szerint előállított vegyület 4,6 A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyulladásgátló hatását többek között patkányo- 60 kon végzett karragenin-ödémás teszttel [Winter és Coll, Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., (1962) III. 544, 547] határoztuk meg. Ilyen adatokat tartalmaz néhány találmány szerinti eljárással előállított vegyületre vonatkozóan a II. táblázat. 65 II. táblázat Vegyület Karragenin aktív dózis 30 mg/kg Fenilbutazon 50 13. kiviteli példa szerint előállított vegyület 10 22. kiviteli példa szerint előállított vegyület 65 25. kiviteli példa szerint előállított vegyület 85 29. kiviteli példa szerint előállított vegyület 37 A vegyületek ulcerigén hatását a fenilbutazonéval hasonlítottuk össze. A Shay és Coll [Gastroenteroly (1945) 5, 43/61 ]-féle, patkányon előidézett fekély-súlyosbodási vizsgálatot alkalmaztuk. A III. táblázatban a találmány szerinti eljárással előállított, két előnyös vegyület ilyen hatását mutatjuk be számszerűen. III. táblázat Fekély súlyosbodás vegy uici mg/kg/Po Koefficiens Fenilbutazon 200-n ál 100 22. kiviteli példa szerint előállított vegyület 300-nál 60 13. kiviteli példa szerint előállított vegyület 300-nál 50 A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek mint hatóanyagok bázikus formájukban vagy szerves vagy ásványi savval képezett sóik alakjában a gyógyszergyártásban szokásos hordozó- és segédanyagokkal tablettákká, drazsévá, vizes szuszpenzióvá, injekciós oldatokká, aeroszolokká, szirupokká és hasonló készítményekké dolgozhatók fel. A tabletták adott esetben cellulózszármazékkal végzett lakkozás útján gasztro-rezisztensekké tehetők. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket mint hatóanyagokat és a gyógyszergyártásban 2
