175933. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-hidroxi-3,5-dialkil-fenil-propionsav-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 175933 10 rot, granuláló és szétesést elősegítő anyagokat, mint keményítőt vagy alginsavat, kötőanyagot, mint például keményítőt vagy zselatint, csúsztatószert, mint sztearinsavat, talkumot vagy magnéziumsztearátot alkalmazunk. Az elkészítés száraz vagy nedves granulátum alakjában történhet. A készítményeket egy olyan bevonattal látjuk el, amely a gyomor-bél-traktusban késlelteti a szétesést vagy az abszorpciót és ezáltal hosszabban tartó hatást érünk el. Hasonló módon állíthatunk elő a hatóanyagból a szokásos segédanyagokkal szuszpenziókat, szirupokat vagy elixíreket. Szuszpendálószerként például metilcellulózt, tragantot vagy nátriumalginátot alkalmazunk. Nedvesítőszerként bevált például a lecithin vagy polioxietilénsztearát alkalmazása. Olajos vivőanyagokként vagy oldószerként elsősorban a növényi és állati olajok jönnek számításba, így például a földimogyoró- vagy napraforgóolaj vagy csukamájolaj. Ezenkívül a készítmények a szokásos édesítő szereket, aromafizáló anyagokat, színezékeket, konzerválóanyagokat tartalmazzák. A naponta adagolandó dózis 0,5 és 4 g, előnyösen 1 és 2 g között van, amelyet célszerűen több részmennyiség, 0,2 és 1 g, előnyösen 250-500 mg közötti részmennyiség alakjában naponta 2-^4-szer adagolunk. Az új vegyületek különleges alkalmazása más hatóanyagokkal való kombinációban áll. Egyéb alkalmas vegyületek mellett a kombinációban a következő komponensek alkalmazhatók: diabetes elleni gyógyszerek, mint például Glycodiazin (N-[5-(2- -metoxietoxi)-2-pirimidinil] benzolszulfonamid), Tolbutamid [l-butil-3-(p-tolilszulfonil)karbamid], vagy keringésjavító szerek a legtágabb értelemben, főként koszorúértágítók, mint a Chromonar [3-(/3-dietilaminoetil)-4-metil-7-(karbetoxi-metoxi)-kumarin] vagy Prenylamin [N-(3,3-difenil-propil)-a-metilfenetilamin], vérnyomáscsökkentő szerek, mint a Reserpin (3,4,5-trimete .izoil-me ^il-reserpát), a-metü-Dopa (Dopa = 3-(3,4-dihidroxifenil)- L-alanin), más lipidcsökkentő vagy geriátriai gyógyszerek, pszichopharmakológjai gyógyszerek mint például Chlordiazepoxid (7-klór-2-metilamin-5-fenil-3H-l ,4- -benzodiazepin-4-oxid), Diazepam (7-klór-l,3-dihidro-1 -metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on) vagy Meprobamat (karbaminsav-2- metil-2-propil-trimetilén-észter), valamint vitaminok. 1. példa 4-Hidroxi-3,5-di-terc.-butilfenil-propionsav-nitril 4 g káliumot 1 liter vízmentes terc-butanolban feloldunk és ehhez keverés közben 51,5 g (0,25 mól) 2,6-di-terc-butüfenolt adunk. Ezután 21 g (0,5 mól) akrünitrilt csepegtetünk hozzá és a reakciókeveréket körülbelül 10 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük. Lehűtés után az alkoholt vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot híg sósavval semlegesítjük majd éterben felvesszük. Az éteres fázist vízzel többször kimossuk. Nátriumszulfáton megszárítjuk, majd az étert ledesztilálljuk, A maradékot heptánból átkristályosítva a cím sze rinti vegyületet kapjuk. Olvadáspont: 110 *C. Analízis a C17H25NO képletre: Számított: C = 78,70%, H =9,72%, Talált: C =78,96%, H =9,62%. 2. példa 4-Hidroxi-3,5-di-terc .-bu tilfenil -propi onsa v 259 g 4-hidroxi-3,5-di-terc.-butilfenil-propionsav-nitrilt, 168 g káliumhidroxid, 1 liter etanol és 200 ml víz keverékét körülbelül 12 óra hoaczat visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük, majd 20 °C-ra lehűtjük és hideg vízhez adjuk. Sósav hozzáadásával 3—4 pH-értékre állítjuk be kémhatását. A csapadékot leszivatjuk, majd etanolból átkristályosítjuk. 180 g cim szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 172 ®C. Analízis a Ci7H2603 képletre: Számított: C =73,4%, H =9,4%, Talált: C =73,0%, H =9,1%. 3. példa 4-Hidroxi-3,5-di-terc.-butilfenil-propionsav--n-oktadecilészter 55 g (0,2 mól) 4-hidroxi-3,5-di-terc.-butilfenil-propionsav és 54 g (0,2 mól) n-oktadecilalkohol elegyét 600 ml toluolban forrón feloldjuk és 50 g erősen savas ioncserélőt (Amberlyst 15) adunk hozzá. Az észterezésnél képződő vizet azeotrop úton vízelválasztóval elválasztjuk. Az ioncserélő kiszűrése után a toluolt vízsugárszivattyúval elérhető csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot metanol-etilacetát elegyből átkristályosítjuk. 80 g 4-hidroxi-3,5-di-terc.-butilfeníl-propionsav-n-oktadecilésztert kapunk. A termék fehér, kristályos por, amelynek olvadáspontja 50 C. Analízis a C35H6203 képletre (mólsúly 530): Számított: C =79,2%, H =11,7%, Talált: C =78,5%, H =11,5%. 4. példa Bis z(4-hi droxi-3 ^-di-tere.-but il fenil-propionsav)-etilénglikolészter 278 g (1 mól) 4-hidroxi-3,5-di-terc.-butilfenil-propionsav, 12 g (0,2 mól) eülénglikol és 100 g erősen savas ioncserélő (Amberlyst 15) keverékét 1 liter toluolban szuszpendáljuk és a reakció közben képződött vizet azeotrop módon egy vízleválasztó feltéten keresztül elválasztjuk. A toluolt ledesztilláljuk, a maradékot éterben felvesszük és nálriumhidrogénkarbonát-oldattal 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
