175923. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,6-di-O-metánszulfonil-3,4- di-O-metil-D-mannit előállítására
3 175923 4 EDJ0 Relatív hatékonyság Vegyület ip. po. ip. po. 1,6-Dibróm-1,6--didezoxi-D-mannit (MYELOBROMOL) 490 170 0,04 0,41 1,6-Dimezil-D-mannit (MANNOGRANOL) 500 600 0,04 0,116 Az I képle tű vegyület kedvező toxicitási tulajdonságokkal rendelkezik, a CFLP és BDF, egereken mért LD50 értéke: 1000mg/kg (i.p.) és 1100 mg/kg (p.o.). Az adatok alapján megállapítható, hogy az I képletű l,6-dimezil-3,4-dimetil-D-mannit igen kevéssé toxikus, hatékonyságát tekintve pedig jelentősen felülmúlja mind a MYELOBROMOL, mind a 20 MANNOGRANOL aktivitását. Más tumorokon (S—180 se. sarc., Walker se. carc. sarc., Harding Passey melanoma, NK+Ly asc. lymphoma stb.) végzett összehasonlító kísérleteink eredményei szintén alátámasztják a fenti 25 megállapításunkat. A találmány azon a felismerésen alapszik, hogy a 3,4-di-O-metil-D-mannit (II) [Am. Chem. Soc. 76 2701-2705 (1954), J. Org. Chem. 33 3714-3718 (1968)] parciális mezilezésével majd acilezésével 30 előállítható kristályos III általános képletű — ahol R jelentése rövidszénláncú telített alifás gyök — vegyes észterről a 2,5-helyzetű O-adl csoportok savas alkohollal szelektíven eltávolíthatók. A fentiek alapján a találmány eljárás az I képle- 35 tű vegyület előállítására, amely abban áll, hogy a II képletű mannit származékot parciálisán mezilezzük, majd acilezzük és a kapott III általános képletű vegyületet — melyben R jelentése rövidszénláncú alkil-csoport — savas alkohollal dezacilez- 40 zük. A találmány értelmében célszerűen úgy járunk el, hogy a 3,4-di-O-metil-D-mannitot — mely D-mannitból irodalmi adatok alapján könnyen előállítható [Am. Chem. Soc. 76 2701—2705 (19S4), 45 J. Org. Chem. 33 3714-3718 (1968)] - piridinben oldjuk, és hűtés mellett 2,2 ekvivalens mezilkloridot, majd a reakció befejezése után 3 ekvivalens ecetsavanhidridet adunk hozzá. A keletkező III általános képletű észtert (R = CH3) vízre öntés 50 után kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldat bepárlásával nyert anyagot az acetil-cső portok eltávolítása végett száraz sósavgázt tartalmazó metanollal vízfürdőn forraljuk, majd az oldatot bepároljuk, és a nyersterméket etanolból átkristályosítjuk. 55 A találmány szerinti eljárással jó hozammal előállított l,6-di-0-mezil-3,4-di-0-metil-D-mannit (I) kedvező terápiás indexű citosztatikum. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példát adjuk meg: $q Példa 1,6-Di-0-mezil-3,4-di-0-metil-D-mannit a) lépés 1.6- Di-0-mezil-2,5 -di-0-acetil-3,4-di-0-metil-D-mannit (III, R = CH3) 105 g kristályos 3,4-dimetil-D-mannitot (II) [Am. Chem. Soc. 76, 2701-2705 (1954), J. Org. Chem. 33. 3714-3718 (1968)] oldunk 1500 ml abszolút piridinben, majd erélyes keverés és hűtés mellett -10°C-on 85 ml mezilkloridot csepegtetünk hozzá 1 óra alatt. A reakdóelegy hőmérsékletét ezután 0 °C-ra emeljük, és további 30 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután újabb hűtés és keverés mellett 150 ml ecetsavanhidridet adunk a szuszpenzióhoz olyan ütemben, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 0 °C fölé. A reakcióelegyet éjszakán át 0 °C-on tartjuk, majd 5 liter jeges vízre öntjük. A kiváló olajat 1 liter kloroformban felvesszük, és a vizes részt 3 x 200 ml kloroformmal kirázzuk. Az egyesített szerves kivonatokat jeges 1 n kénsavval maradandó savasságig, majd vízzel, 5%-os jeges nátriumhidrogénkarbonát oldattal és újra vízzel mossuk. A nátrium-szulfát fölött megszárított oldatot bepároljuk, a szilárd maradékot kétszeres térfogatú etilacetátban melegen ddjuk, majd zavarosságig petrolétert adunk hozzá. Hűtés után a kivált anyagot szűrjük és petroléterrel mossuk. Dy módon 161 g (71,5%) nyersterméket kapunk, op.: 99—101 °C. A következő reakdólépéshez szükségtelen az anyagot átkristályosítani. Tiszta terméket háromszoros térfogatú etanolból való átkristályosítással állíthatunk elő. Op.: 101—103 °C, [a]£°=+18,7° (c = 1, CHCI3), Rf= 0,5 (CCL,-etilacetát 1 :2). Elemzés: C14H26012S2 képletre (mólsúly = 450,48): számított: C =37,33%, H =5,82%, S =14,24%, talált: C =37,45%, H=5,91%, S =14,43%. b) lépés 1.6- Di-0-mezil-3,4-di-O-metil-D-mannit (I) Az a) lépésben kapott 45 g nyersterméket (III, R = CH3 ) szuszpendálunk 7,5 n vízmentes sósavas metanolban, és a szuszpenziót vízfürdő hőmérsékletén visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A forralást teljes oldódás után még 10 perdg folytatjuk, majd az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot kevés etandban felszuszpendálva és 2
