175922. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás gamma-karboxi-glutaminsav és védett származékai előállítására
5 175922 6-di-terc-butil-észter (la általános képlet, ahol X formil-csoportot, R’ terc-butil-csoportot jelent). 13 g (32,2 mmól) formamido-propántetrakarbonsav-triésztert (1. példa, 2. lépés) feloldunk 100 ml dioxánban, és egy órán át gőzfürdőn melegítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Az így kapott olajos terméket (R| 0,86-0,96) feloldjuk 50 ml etanolban, és hozzáadunk 20 ml 2 n nátrium-hidroxidot. 30 perc után 13,3 ml 3 n sósavat adunk a reakcióelegyhez, az etanolt csökkentett nyomáson kidesztilláljuk, és a maradékot háromszor 50 ml etilacetáttal kivonatoljuk. Az etüacetátos oldatokat egyesítés után 20%-os nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot éterben szuszpendáljuk, szűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. 7 g (78,5%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 139-141°, R* 0,38-0,48. Elemzési eredmény a ClsH2s07N (M: 331,4) képletre vonatkoztatva: számított: C =54,37%, H =7,60%, N = 4,23%, talált: C = 54,48%, H = 7,69%, N = 4,17%. 2. példa N-Benziloxikarbonil-7-karboxi-glutaminsav-7,7-di-terc-b util-ész ter (la általános képlet, ahol X benziloxikarbonil-csoportot, R’ terc-butil-csoportot jelent) diciklohexil-ammónium-só előállítása 1. lépés: l-benziloxikarbonil-amino-l,l,3,3-propántetrakarbonsav-1,1- dietü-3,3-di-terc-butil-észter (il általános képlet, ahol X benziloxikarbonÜ-csoportot, R etil-csoportot, R’ terc-butil-csoportot jelent). 32,25 g (150 mmól) di-terc-butil-malonát, 16,3 ml (150 mmól) piperidin és 18,8 ml (körülbelül 188 mmól) körülbelül 35%-os vizes formaldehid-oldat felhasználásával Manrjich-vegyületet készítünk az 1. példa 1. lépésében leírt módon. A párlási maradékként kapott termékhez 31 g (100 mmól) benziloxikarbonil-amino-malonsav-dietilésztert és 4 g (100 mmól) porított nátrium-hidroxidot adunk, majd 45°-on 3 órán át keverjük. Ezt követően a csapadékos reakcióelegyet háromszor 200 ml éterrel kivonatoljuk, az éteres oldatokat egyesítjük, majd 1 n vizes sósavval, vízzel, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal és ismét vízzel mossuk. Vízmentes nátrium-szulfáton történő szárítás után az éteres oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. 45,5 g (84%) cím szerinti terméket kapunk olaj formájában. R| 0,45-0,55. 2. lépés: benziloxikarbonil-7-karboxi-glutaminsav-a-etü- 7,7-di-terc-butil-észter (I általános képlet, ahol X benziloxikarbonil-csoportot, R etil-csoportot, R’ terc-butil-csoportot jelent). 45,5 g (84 mmól) benziloxikarbonii-amino-propántetrakarbonsav-tetraésztert (2. példa, 1. lépés) feloldunk 30 ml metanolban, és hozzáadunk 57 ml 2,5 n nátrium-hidroxidot. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 6 n sósavval 3-as pH-értékre savanyítjuk. A keletkezett emulziót 2 órán át gőzfürdőn melegítjük, és lehűtés után háromszor 200 ml etüacetáttal kivonatoljuk. Az egyesített etilacetátos oldatokat 1 n sósavval, vízzel, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 34,4 g (91%) cím szerinti terméket kapunk olaj formájában. Rj 0,84—0,95. 3. lépés: benziloxikarbonü-7-karboxi-glutaminsav-7,7-di-terc-butil-észter (la általános képlet, ahol X benziloxikarbonil-csoportot, R’ terc-butil-csoportot jelent) diciklohexil-ammónium-só. 43,4 g (74 mmól) benziloxikarbonil-7-karboxi -glutaminsav-triésztert (2. példa, 2. lépés) feloldunk 30 ml metanolban, és 28,5 ml 4 n nátrium-hidroxid hozzáadása után szobahőmérsékleten keverjük egy órán át, majd 6 n sósavval savanyítjuk a reakcióelegyet 3—3,5-ös pH értékig. A keletkezett emulziót háromszor 200 ml etilacetáttal kivonatoljuk, az egyesített etilacetátos oldatokat 1 n sósavval és vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot feloldjuk 500 ml éterben és hozzáadunk 25 ml diciklohexil-amint (DCHA), majd 300 ml n-hexánt. Az oldatot csökkentett nyomáson betöményítjük mintegy 500 ml-re, és hűtés közben állni hagyjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. 42,7 g (94%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 135-137°, Rj 0,65-0,72 és 0,00-0,08 (DCHA). Elemzési eredmény a C34HS408N2 (M: 618,8) képletre vonatkoztatva: számított: C = 65,99%, H = 8,79%, N = 4,52%, talált: C = 65,90%, H = 8,85%, N = 4,49%. 3. példa 7-Karboxi-glutaminsav-7,7-di-terc-butil-észter (Ib általános képlet, ahol R’ terc-butü-csoportot jelent) előállítása 3,1 g (5 mmól) benziloxikarbonil-7-karboxi-glutaminsav-7,7- di-terc-butü-észter-diciklohexü-ammónium-sót (2. példa, 3. lépés) feloldunk 30 ml etilacetátban és 30 ml In kénsavban. A szerves fázist 1 n kénsavval és vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot feloldjuk 30 ml dioxánban, és 10%-os csontszenes palládium (0,1 g) katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A reakció végén a katalizátort kiszűrjük, majd az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A kristályos maradékot éterrel eldör-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
