175915. lajstromszámú szabadalom • Eljárás monokromon származékok előállítására
17 175915 18 és/vagy zselatin, kúpokhoz természetes és keményített olajok és viaszok, és inhalációs készítményekhez nyers iaktóz. Az I általános képletű vegyületnek vagy gyógyszerészetileg elfogadható származékának átlagos részecske-átmérője 0,01-10 p. A készítmény alkalmas tartósító-, stabilizáló- és nedvesítőszereket, oldódást fokozó, édesítő, színező és ízesítő anyagokat is tartalmazhat A készítmény hatását megfelelő összetétel ese én késleltetni is lehet. Előnyben részesítjük azoicat a készítményeket, melyek a nyelőcsövön át adagolhatok és tartalmuk a gyomor-béltraktusban szabadul fel. Némelyik I általános képletű vegyidet aszimmetrikus és így két (vagy több) optikai izomer alakjában, vagy az izomerek racém vagy egyéb keverékének formájában létezhetnek. A különböző optikai izomerek — teljesen vagy részlegesen — szétválaszthatok szokásos technikák segítségével, például optikailag aktív bázissal, például cinkonidinnel sót képezve, a sót frakcionáltan desztillálva, majd a szabad savat újraképezve. A találmány bemutatására szolgálnak a következő példák, melyekben a hőmérsékletet °C-ban adjuk meg. 1. példa 6,7,8,9-T etrahidro-4-oxo-10-propil-4H-nafto[2,3-b]spirán-2-karbonsav a) 6-Acetil-7-allil-oxi-l ,2,3,4-tetrahidronaftalin 6-Acetil-7-hidroxi-l ,2,3,4-tetrahidronaftalir (2,0 g), allil-bromid (1,7 g), vízmentes kálium-kar bonát (2,2 g) és N,N-dimetil-formamid (50 ml) elegyét szobahőmérsékleten 24 óráig keverjük. Utána az elegyet jeges vízbe (400 ml) öntjük és keverjük. A csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Szürkés por alakjában 62—63° olvadáspontú 6-acetil-7-allil-oxi-l,2,3,4-tetrahidronaftalint (2,38 g) kapunk. b) 7-Acetil-5-allil-6-hidroxi-l ,2,3,4-tetrahidronaftalin Az a) lépés termékét (60,2 g) 140—200°-os fluidizált homokfürdőben 1 óráig melegítjük, majd 200°-on 7 óráig tovább melegítjük. Az anyag lehűlése után barna olaj alakjában 7-acetil-5-allil-6-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidronaftalint (58,6 g) kapunk. c) 7-Acetil-6-hidroxi-5 -propil-1,2,3,4-tetrahidronaftalin 5% palládium/szén katalizátort (9 g) adunk a b) lépés termékének (115 g) etanollal (500 ml) készült oldatához. Az elegyet hidrogéngázzal, 0,27—0,34 atm túlnyomáson, szobahőmérsékleten, 1 óráig rázatjuk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szűrietet bepároljuk és lehűtjük. A kivált szilárd terméket leszűrve és szárítva 52—53 olvadáspontú 7-acetil-6-hidroxi-5-propil-l ,2,3,4-tetrahidronaftalint (96 g) kapunk. d) Etil-6,7,8,9-tetrahidro-4-oxo-l0-propil-4H-nafto[2,3-b]-pirán-2-karboxilát Nátriumból (89,3 g) és etanolból (2,7 liter) előállított etanolos nátrium-eloxid-oldathoz keverés közben hozzáadjuk a c) lépés termékét (180 g) és dietil-oxalátot (283 g) etanolban (500 ml). Az elegyet keverjük és visszafolyatás közben 4 óráig forraljuk, majd lehűlés után keverés közben tömény sósav (500 ml), víz (10 liter) és kloroform (1,5 liter) elegyébe öntjük. A kloroformos réteget elválasztjuk, a vizes réteget kloroformmal (1,5 liter) mossuk és a mosófolyadékot egyesítjük az elválasztott kloroformos fázissal. A kloroformos oldatot vízzel mossuk és bepároljuk. A visszamaradó barna olajat etanolban (1 liter) oldjuk, tömény sósavat (1,5 ml) adunk hozzá és visszafolyatás közben 1 óráig forraljuk. Bepárlás és lehűtés után csapadé kot kapunk, melyet leszűrünk és etanolból átkristáiyosítva 98—99,5 0 olvadáspontú etil-6,7,8.9-tetrahidro-4-oxo-10-propil-4H- nafto[2,3-b]piran-2-karboxíiátot kapunk. e) Natrium-6,7,8,9-tetrahidro4-oxo-10-propil-4H-nafto[2,3-b]pirán-2-karboxilát A d) lépés termékét (9,5 g), nátrium-hrdrogén-karbonátot (2,8 g) metanollal (60 ml) és vízzel (100 ml) elegyítjük és visszafolyatás közben 1,5 óráig forraljuk. Az elegyet beparoijuk és a maradékot vízben (500 ml) oldjuk. Az oldatot szűrjük, sósavval megsavanyítjuk és a képződött csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Fehér szilárd anyagot (8,2 g) kapunk, melyet vizzel (50 ml) készült nátrium-hidrogén-karbonát (2,37 g) oldatban oldunk. Az oldatot szűrjük, kis térfogatra bepároljuk és acetonnal hígítjuk. Az oldatot lehűtve fehér por alakjában nátrium-6,7,8,9-tetrahidro-4- -oxo-10-propil-4H- nafto[2,3-b]pirán-2-karboxilát (4,9 g) kristályosodik ki. f) 6,7,8,9-Tet rahidro-4-ox o- 10-propil-4H-nafto[2,3-b]pirán-2-kaibonsav Az e) lépés termékét (0,3 g) vízben (25 ml) oldjuk és 2 N sósavval megsavanyítjuk. A kivált szerves savat leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A címben megnevezett, 245—248° olvadáspontú terméket kapjuk fehér szilárd alakban (0,24 g). 2. példa Etil-6,7,8,9-tetrahidro-4-oxo-10-propil-4H-nafto[2,3-b]pirán-2-karboxilát Az le) példa termékét (5,75 g) és dietil-cxalátoi (7,3 g) petroléterben (forráspont 60-80°) (50 ml) oldjuk és az oldatot részletekben, 2 percig nátrium-hidriddel (2,5 g 50 súly%-os szuszpenzió olajban) kezeljük. A pezsgés lecsillapodása után az elegyet keverés és visszafolyatás közben 10 percig forraljuk, lehűtjük és etanolos hidrogén-klorid-oldattal (35 ml) kezeljük. Az elegyet visszafolyatás közben 5 percig forraljuk, majd lehűtjük, kloroformmal hígítjuk és a nátrium-kloridot leszűijük. A szűrletet 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
